本文選題：全腦缺血 + 抑制劑　； 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景腦的能量代謝具獨(dú)有的特點(diǎn),腦是氧耗量最高的組織,同時(shí)也是葡萄糖代謝最旺盛的組織,但糖是腦的主要供能物質(zhì),腦賴以產(chǎn)生能量的底物少,儲(chǔ)存的能量極少,所以腦細(xì)胞能量代謝障礙是缺血性腦損傷首先發(fā)生的非常重要的環(huán)節(jié)。在腦缺血缺氧時(shí),細(xì)胞內(nèi)氧化代謝障礙,只能依靠葡萄糖無氧酵解產(chǎn)生能量,糖降解作用增加數(shù)倍,從而產(chǎn)生由丙酮酸還原而來的乳酸,乳酸在腦細(xì)胞內(nèi)堆積造成腦細(xì)胞內(nèi)的酸中毒,導(dǎo)致腦水腫,同時(shí)腦細(xì)胞的ATP和磷酸肌酸很快減少、耗竭殆盡,使得腦細(xì)胞能量來源不足,致使細(xì)胞膜離子泵功能受損,腦細(xì)胞腫脹,造成神經(jīng)元損傷、凋亡和死亡。因此,臨床上發(fā)生心臟驟停、嚴(yán)重休克等可通過影響全腦或局部腦血液循環(huán),使得腦血流的突然減少或停止,大大降低了腦組織氧和糖的供應(yīng),引起腦細(xì)胞的能量衰竭,可導(dǎo)致神經(jīng)元嚴(yán)重的缺血、損傷,甚至造成不可逆的腦損傷,尤其是更易損害對(duì)缺血敏感的海馬,臨床表現(xiàn)為神經(jīng)功能損害、認(rèn)知功能障礙,如記憶和感覺運(yùn)動(dòng)障礙。在美國,每年約有326000門診患者和209000住院患者發(fā)生心臟驟停(cardiac arrest,CA),心臟驟停和復(fù)蘇會(huì)導(dǎo)致短暫性全腦缺血性損傷和缺血再灌注損傷,這種損傷是CA后高致殘率、高死亡率的主要因素。然而,盡管全球權(quán)威的專業(yè)組織定期更新心肺復(fù)蘇指南,并培訓(xùn)、指導(dǎo)目擊者在第一時(shí)間內(nèi)參與復(fù)蘇,但效果仍然不佳,且發(fā)生的腦損傷目前仍缺乏有效的治療措施,所以發(fā)生CA的患者其預(yù)后依然很差,據(jù)報(bào)道,心臟驟�；颊咧械男掖嬲吣芑謴�(fù)良好的神經(jīng)功能的不到9%。這嚴(yán)重影響早期復(fù)蘇成功患者生活質(zhì)量的同時(shí)也給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),從而嚴(yán)重危害人類健康。隨著社會(huì)、科技進(jìn)步和醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展,出現(xiàn)了許多治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥和新方法,雖然也有一些針對(duì)急性腦缺血或再灌注后細(xì)胞損傷的神經(jīng)保護(hù)劑,但其療效與安全性仍不確定。全腦缺血性腦損傷和缺血再灌注性腦損傷的發(fā)病機(jī)制機(jī)制仍不清楚,可能的機(jī)制有能量代謝障礙、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、氧自由基損傷、一氧化氮(nitric oxide,NO)損傷以及炎癥反應(yīng)、凋亡等,以上各種機(jī)制往往互為因果、共同作用,形成損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。其中神經(jīng)元凋亡是神經(jīng)元死亡的一種形式,特別是在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起著非常重要的作用,在缺血性腦損傷早期就出現(xiàn)凋亡細(xì)胞并持續(xù)幾天或幾周,且凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活可能是通向細(xì)胞死亡的最后共同通路,它可引起細(xì)胞繼發(fā)性壞死。另有研究表明,炎癥是機(jī)體對(duì)損傷最重要的宿主反應(yīng),神經(jīng)炎癥在全腦缺血性損傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多疾病中起著關(guān)鍵的作用,大量臨床和基礎(chǔ)研究均已發(fā)現(xiàn),在腦缺血過程中存在炎性反應(yīng),包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化、炎性因子和趨化因子的產(chǎn)生、白細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤,以及黏附分子、補(bǔ)體和金屬蛋白酶類表達(dá)水平和活性的升高。其中促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)1 β(IL-1β)和白細(xì)胞介素18(IL-18),被認(rèn)為是特別重要的炎癥介質(zhì),而工L-1β和IL-18是需要將它們的無活性前體蛋白水解成活性分子后才能發(fā)揮作用,這個(gè)活化過程的關(guān)鍵酶是IL-1β轉(zhuǎn)化酶,也稱為天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-1),因此,caspase-1也被認(rèn)為是炎癥的同義詞,然而,除了促進(jìn)神經(jīng)炎癥外,caspase-1也是一種促凋亡的蛋白酶,有文獻(xiàn)報(bào)道,caspase-1可直接參與非感染性的細(xì)胞死亡過程。既然caspase-1與炎癥、凋亡等密切相關(guān),那么caspase-1是否確實(shí)通過以上方式及其他方式參與缺血性腦損傷過程,并影響其結(jié)果哪?有研究發(fā)現(xiàn),在基因敲除或抑制caspase-1的小鼠,能減輕腦缺血引起的腦損傷,改善缺血后神經(jīng)功能。因此,caspase-1抑制劑可能在缺血性腦損傷中發(fā)揮著一定的神經(jīng)保護(hù)作用。如能證明caspase-1抑制劑治療缺血性腦損傷的有效性并探索可能機(jī)制,有助于為缺血性腦損傷的治療提供新的線索和潛在的藥物靶點(diǎn),有著重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。Caspase是一個(gè)半胱氨酸蛋白酶家族,可以在特定的天冬氨酸殘基位點(diǎn)裂解靶蛋白,已經(jīng)證實(shí)幾乎caspase家族的每個(gè)成員均以不同的形式和機(jī)制參與缺血性腦損傷,而caspase-1是caspase家族中非常重要的一員,它是與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)的酶,是影響許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的關(guān)鍵因素。有趣的是,caspase-1不僅被認(rèn)為是炎癥過程的重要調(diào)節(jié)因子,而且是細(xì)胞凋亡關(guān)鍵的執(zhí)行者。然而,目前尚不明確,caspase-1抑制劑是否能夠調(diào)節(jié)短暫性全腦缺血導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和隨之發(fā)生的死亡,本研究也關(guān)注的是,caspase-1抑制劑經(jīng)鼻給藥是否對(duì)短暫性全腦缺血導(dǎo)致的損傷具有保護(hù)作用。研究目的1.利用大鼠四動(dòng)脈阻斷全腦缺血模型,探索在全腦缺血再灌注后經(jīng)鼻給予天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1抑制劑Ⅳ(caspase-1 Inhibitor Ⅳ,Boc-D-CMK;caspase-1抑制劑的一種)是否能減輕全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥。2.利用大鼠四動(dòng)脈阻斷全腦缺血模型,探索在全腦缺血再灌注后經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK是否能減輕全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的凋亡及神經(jīng)元損傷。3.利用大鼠四動(dòng)脈阻斷全腦缺血模型,探索在全腦缺血再灌注后經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK是否對(duì)全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的功能損害有保護(hù)作用。4.利用大鼠四動(dòng)脈阻斷全腦缺血模型,探討caspase-1參與保護(hù)全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的可能機(jī)制。研究方法1.清潔級(jí)健康SD大鼠6只,雄性,應(yīng)用生物素標(biāo)記的caspase-1抑制劑經(jīng)鼻給藥12小時(shí)后處死大鼠,利用共聚焦顯微鏡顯像觀察生物素標(biāo)記的caspase-1抑制劑在腦內(nèi)的分布情況。2.清潔級(jí)健康SD大鼠12只,雄性,在大鼠四動(dòng)脈結(jié)扎全腦缺血模型中,采用分光光度比色法檢測(cè)缺血再灌注后不同時(shí)間點(diǎn)caspase-1的活性。3.清潔級(jí)健康SD大鼠48只,雄性,隨機(jī)分為三組：假手術(shù)對(duì)照組；缺血組；缺血+Boc-D-CMK組(治療組)。采用大鼠四動(dòng)脈結(jié)扎全腦缺血模型,應(yīng)用免疫印跡、免疫組化研究蛋白表達(dá)量的變化,采用分光光度計(jì)比色法檢測(cè)酶的活性,采用ELISA的方法檢測(cè)炎癥因子的分泌,利用免疫熒光和激光共聚焦技術(shù)觀察蛋白的表達(dá)、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)元存活和線粒體的膜電勢(shì),采用焦油紫染色和TUNEL染色研究海馬CAI區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞存活和凋亡,應(yīng)用巴恩斯迷宮和新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)判斷大鼠的學(xué)習(xí)記憶、記憶缺失等神經(jīng)功能損害。研究結(jié)果1、成年雄性SD大鼠海馬CAI區(qū)caspase-1蛋白的表達(dá)首先,我們觀察了在不進(jìn)行缺血的假手術(shù)大鼠海馬CAI區(qū)caspase-1蛋白的基礎(chǔ)表達(dá)。采用免疫熒光染色法檢測(cè)caspase-1、微管相關(guān)蛋白(Microtubule associated protein-2,MAP2)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein,GFAP)顯示了caspase-1在大鼠海馬CAI區(qū)的表達(dá),且結(jié)果發(fā)現(xiàn)caspase-1在海馬CAI區(qū)與MAP2和GFAP共染,提示caspase-1在在大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在全腦缺血再灌注后第三天和第十四天,caspase-1在海馬CAI區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞存在明顯的過表達(dá)。2、生物素標(biāo)記的caspase-1抑制劑經(jīng)鼻給藥后在中樞神經(jīng)的分布應(yīng)用生物素標(biāo)記的caspase-1抑制劑經(jīng)鼻給藥12小時(shí)后處死大鼠,取腦片常規(guī)處理后加入二抗,利用共聚焦顯微鏡顯像觀察了生物素標(biāo)記的caspase-1抑制劑在腦內(nèi)的分布,結(jié)果提示caspase-1抑制劑經(jīng)鼻給藥后可以滲入大鼠腦內(nèi),且證實(shí)藥物可以分布在缺血敏感的海馬CAI區(qū),caspase-1抑制劑主要分布在海馬和皮層神經(jīng)元的細(xì)胞漿內(nèi)。3、經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK后處理可以抑制全腦缺血誘導(dǎo)的海馬CAI區(qū)caspase-1的過表達(dá)和caspase-1的活性首先該研究測(cè)定了大鼠全腦缺血再灌注后海馬CAI區(qū)caspase-1活性的時(shí)間曲線。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與缺血前相比,在大鼠全腦缺血再灌注后所有時(shí)間點(diǎn)caspase-1活性均增加,大鼠全腦缺血再灌注后第3天前后達(dá)到高峰,第5天仍維持在較高水平。共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK可明顯抑制大鼠全腦缺血再灌注后第3天海馬CAI區(qū)活化的caspase-1,且這種活化的caspase-1多在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。4、經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK后處理可以改善全腦缺血誘導(dǎo)的海馬CAI區(qū)神經(jīng)元線粒體功能經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理能逆轉(zhuǎn)全腦缺血誘導(dǎo)的海馬CAI區(qū)神經(jīng)元線粒體膜電位(Mitochondrial membrane potential,MMP)變化,能明顯增加線粒體細(xì)胞色素C氧化酶活性,免疫印跡法結(jié)果分析進(jìn)一步表明,Boc-D-CMK能減少全腦缺血誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元內(nèi)細(xì)胞色素C從線粒體向細(xì)胞漿的釋放,從而增加細(xì)胞色素C在線粒體的含量,可能減輕全腦缺血對(duì)神經(jīng)元線粒體功能的損害。5、經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK后處理可以抑制全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)活化的caspase-9和活化的caspase-3的激活共聚焦結(jié)果顯示,在大鼠全腦缺血再灌注第3天,活化的caspase-9和活化的caspase-3的活性顯著增加。通過雙重免疫熒光染色研究表明,活化的caspase-9和活化的caspase-3與神經(jīng)元特異性核蛋白(Peuronal-specific nuclear protein,NeuN)陽性細(xì)胞共染,而經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理能明顯減少共染的活化的caspase-9及活化的caspase-3的激活。6、經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK后處理可以抑制全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)的凋亡免疫熒光染色顯示,在全腦缺血再灌注后第3天,全腦缺血再灌注誘導(dǎo)海馬CA1區(qū)細(xì)胞層TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)和聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Poly ADP-ribose polymerase, PARP1)陽性細(xì)胞數(shù)明顯增加,而經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理能顯著減少TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)和PARP1陽性細(xì)胞數(shù)的增加。7、經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK后處理能減少全腦缺血誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化首先,Western blotting檢測(cè)結(jié)果顯示,在全腦缺血再灌注后第3天,海馬CA1區(qū)離子鈣接頭蛋白抗體(Ionized calcium-binding adaptor molecule-1,Iba1)和GFAP含量與假手術(shù)對(duì)照組相比明顯增加,表明在全腦缺血再灌注早期階段即誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生,而經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理可明顯降低Ibal和GFAP的增加。共聚焦顯微鏡結(jié)果提示,在全腦缺血再灌注后第14天,缺血再灌注誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活,經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活或活化。8、經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK后處理可抑制海馬CA1區(qū)全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和減少神經(jīng)元死亡在全腦缺血再灌注后第3天,海馬CA1區(qū)炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-18、IL-6和TNF-a分泌顯著增加,經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理明顯抑制了海馬CA1區(qū)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。通過焦油紫染色、NeuN染色共聚焦顯微鏡顯像進(jìn)行的組織學(xué)評(píng)價(jià),證實(shí)全腦缺血再灌注可誘導(dǎo)缺血易損的海馬CA1區(qū)局部神經(jīng)元死亡,經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理顯著增加全腦缺血再灌注后第14天海馬CA1區(qū)神經(jīng)元存活數(shù)量。9、經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK后處理能改善大鼠全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)記憶能力障礙,能顯著增強(qiáng)缺血后大鼠的新物體識(shí)別的長程記憶能力。應(yīng)用巴恩斯迷宮評(píng)估大鼠海馬依賴的空間學(xué)習(xí)和記憶能力發(fā)現(xiàn),全腦缺血再灌注后大鼠定位到目標(biāo)逃離暗箱的時(shí)間明顯延長,并且在探索階段測(cè)試中,在目標(biāo)逃離暗箱所在四分之一象限停留的時(shí)間縮短,而經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理能改善大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力。由于海馬的完整性還與如新物體識(shí)別記憶能力的非空間的學(xué)習(xí)記憶能力有關(guān),本研究應(yīng)用新物體識(shí)別試驗(yàn)評(píng)估各組大鼠,發(fā)現(xiàn)全腦缺血再灌注后的大鼠對(duì)新物體的識(shí)別指數(shù)降低,經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK后處理能改善大鼠新物體識(shí)別能力的下降。研究結(jié)論1.經(jīng)鼻給予的Boc-D-CMK能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),隨后發(fā)揮抑制caspase-1的活性,降低神經(jīng)元線粒體的功能損害,抑制缺血易損的海馬CA1區(qū)活化的caspase-3、活化的caspase-9和凋亡,能增加神經(jīng)元的存活數(shù)量。2.經(jīng)鼻給予的Boc-D-CMK改善大鼠全腦缺血導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶障礙、長程識(shí)別能力下降。3.進(jìn)一步的研究表明,經(jīng)鼻給予Boc-D-CMK發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制如下：抑制過度膠質(zhì)活化、抑制下游促炎因子減輕神經(jīng)炎癥的反應(yīng)、顯著增加海馬CA1區(qū)NeuN-陽性細(xì)胞數(shù)而減少TUNEL-陽性細(xì)胞數(shù)和PARP1-陽性細(xì)胞數(shù)�？傊�,本研究表明,經(jīng)鼻給予caspase-1抑制劑Boc-D-CMK能通過調(diào)節(jié)抗炎和抗凋亡的作用以減少大鼠全腦缺血后海馬CA1區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞死亡,使其功能損害得以改善。該研究提示,抑制caspase-1可能是治療短暫全腦缺血后神經(jīng)損傷和功能障礙的很有前途、前景的治療策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R741

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8 趙紅崗;李文斌;李東亮;李清君;劉慧卿;馮榮芳;艾杰;;肢體缺血預(yù)處理減輕大鼠全腦缺血再灌注誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元凋亡[A];中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)第六屆學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)會(huì)成立十周年慶祝大會(huì)論文摘要匯編[C];2005年

9 鄒毅清;毛燕飛;蔡志揚(yáng);李金寶;鄧小明;;缺血后適應(yīng)對(duì)大鼠全腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[A];2008年第七次華東六省一市麻醉學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省麻醉學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編（下冊(cè)）[C];2008年

10 莊瑞春;李詠;楊俊卿;周岐新;;Gw0742對(duì)全腦缺血再灌注腦損傷的保護(hù)作用研究[A];第十屆全國生化與分子藥理學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前4條

1 胡憲文;瑞芬太尼后處理改善大鼠全腦缺血再灌注后空間學(xué)習(xí)與記憶能力及其機(jī)制的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

2 趙寧軍;Boc-D-CMK經(jīng)鼻給藥對(duì)全腦缺血大鼠功能損害和神經(jīng)損傷的保護(hù)作用[D];山東大學(xué);2016年

3 李云;高壓氧、2ME2和Cystamine對(duì)全腦缺血模型中凋亡相關(guān)因子的多重作用及對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制[D];山東大學(xué);2010年

4 趙紅崗;肢體缺血預(yù)處理抗腦缺血再灌注損傷及其機(jī)制探討[D];河北醫(yī)科大學(xué);2004年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉春景;氯化鈷預(yù)處理對(duì)全腦缺血再灌注大鼠SDF-1α/CXCR4表達(dá)及細(xì)胞凋亡的影響[D];華北理工大學(xué);2015年

2 李崢;金屬硫蛋白對(duì)全腦缺血再灌注后神經(jīng)損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

3 余麗娟;全腦缺血再灌注大鼠皮層金屬離子變化及機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

4 李莉華;SPCA1在全腦缺血再灌注SD大鼠腦組織中的表達(dá)變化及與鈣超載的關(guān)系研究[D];中南大學(xué);2012年

5 李會(huì)媛;全腦缺血再灌注大鼠不同腦區(qū)bFGF的動(dòng)態(tài)表達(dá)[D];吉林大學(xué);2007年

6 宋曉麗;茶多酚對(duì)于全腦缺血再灌注后繼發(fā)肺損傷保護(hù)作用及機(jī)制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2007年

7 張艷麗;非諾貝特對(duì)全腦缺血再灌注大鼠海馬神經(jīng)元損傷的作用及機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

8 羅維楠;COX-2表達(dá)與全腦缺血再灌注大鼠腦損傷關(guān)系的初步探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

9 石斌;5-LO表達(dá)與全腦缺血再灌注大鼠腦損傷關(guān)系的初步研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

10 孫麗;大鼠腦缺血再灌注致tTG、caspase-3因子的表達(dá)變化及與Cystamine的關(guān)系[D];山東大學(xué);2010年

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本文編號(hào)：1997530