本文選題：辣椒素 + TRPV1　； 參考：《山東大學》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景和目的黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元變性死亡所導致的體內多巴胺(DA)及其代謝產物含量減少是導致帕金森病的主要原因,其減少程度與多巴胺能神經(jīng)元喪失程度成正相關。絡氨酸羥化酶(TH)為DA合成限速酶,研究證明PD患者及PD動物模型TH含量明顯降低,因此,通過干預提高TH含量及活性已成為減緩PD進展的重要治療策略。瞬時受體電位香草醛亞型1(TRPV1)是一種非選擇性陽離子通道,可被辣椒素選擇性激活。傳統(tǒng)上,TRPV1被認為涉及廣泛的疾病領域,包括疼痛(炎癥,內臟,癌癥和神經(jīng)病),炎癥性腸病,間質性膀胱炎,尿失禁,氣道疾病,胰腺炎和偏頭痛,其涉及到的機制包括炎癥,免疫,凋亡,氧化應激等諸多方面。最新研究表明TRPV1不僅在感覺神經(jīng)元高度表達,而且高表達于其他功能腦區(qū),并參與神經(jīng)元損傷的細胞過程。此外,深入研究發(fā)現(xiàn)TRPV1可降低氧化應激以及腦梗死的相關標志物,提高運動和認知功能。提示其可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。本研究通過使用6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導的帕金森病大鼠模型來探討TRPV1的神經(jīng)保護作用,為其可能作為新的藥物治療靶點提供理論依據(jù)。研究方法隨機選取108只雄性健康Wistar大鼠,體重控制為220g-250g,由山東大學動物實驗中心提供。將其隨機分為正常對照組(20只)、假手術組(右側腦前內側束立體定向注射生理鹽水,20只),6-OHDA組(右側腦前內側束立體定向注射6-OHDA,40只),6-OHDA+辣椒素組(即干預組,注射6-OHDA后每天每只給予辣椒素1mg/kg腹腔注射,連續(xù)注射7d,辣椒素劑量為1mg/kg,40只)。對大鼠分別進行行為學檢測(包括旋轉試驗與曠場試驗)、蛋白質印跡檢測黑質及紋狀體TH及TRPV1表達水平、免疫組織化學檢測黑質TH+神經(jīng)元、測定大鼠腦內CAT、SOD、MDA 含量。所有實驗數(shù)據(jù)均使用GraphPad Prism 5.0軟件處理。計量資料以均數(shù)士標準差(x ±s)進行統(tǒng)計描述;采用t檢驗進行兩組間均數(shù)比較,p0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。研究結果1.行為學結果示與6-OHDA組相比,干預組大鼠誘發(fā)旋轉圈數(shù)明顯減少(n=10,p0.01),大鼠1分鐘內行走距離明顯增多,平均速度明顯增快,中央格停留時間顯著減少,且差別均具有統(tǒng)計學意義(n=10,p0.05)。2.免疫印跡結果示干預組大鼠黑質及紋狀體TRPV1及TH蛋白表達水平較其余三組明顯增高,差異均具有統(tǒng)計學意義(n=6,p0.01)。3.組化結果示與6-OHDA組相比,干預組黑質TH+神經(jīng)元數(shù)目明顯增多,此外干預組大鼠黑質致密部TH陽性神經(jīng)元樹突明顯增多,軸突長度增加。4.與6-OHDA組相比,干預組右腦CAT、SOD水平均明顯增高,MDA水平明顯降低,差異均有統(tǒng)計學意義(t=2.977,p=0.0139;t=2.787,p=0.0192;t=2.563,p=0.0282),左腦6-OHDA組與干預組相比CAT、SOD、MDA水平差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。結論辣椒素可激活TRPV1蛋白,調節(jié)氧化應激水平,對PD大鼠多巴胺能神經(jīng)元起神經(jīng)保護作用,改善其運動功能,緩解PD病情。
[Abstract]:Background and objective the main cause of Parkinson's disease is the decrease of dopaminergic DAs and their metabolites in vivo due to the degeneration and death of dopaminergic neurons in the substantia nigra. The degree of decrease was positively correlated with the degree of loss of dopaminergic neurons. Th) is a rate-limiting enzyme for DA synthesis. It has been proved that the content of th in PD patients and PD animal models is significantly decreased. Therefore, increasing the content and activity of th through intervention has become an important therapeutic strategy to slow down the progress of PD. Transient receptor potential vanillin subtype 1 (TRPV1) is a nonselective cationic channel, which can be selectively activated by capsaicin. TRPV1 has traditionally been considered to cover a wide range of disease areas, including pain (inflammation, viscera, cancer and neuropathy, inflammatory bowel disease, interstitial cystitis, urinary incontinence, airway disease, pancreatitis and migraine), and its mechanisms include inflammation. Immunity, apoptosis, oxidative stress and so on. Recent studies have shown that TRPV1 is highly expressed not only in sensory neurons, but also in other functional brain regions, and is involved in the cellular process of neuronal injury. In addition, it was found that TRPV1 can reduce oxidative stress and related markers of cerebral infarction, and improve motor and cognitive function. It may play a role in the occurrence and development of neurodegenerative diseases. The purpose of this study was to investigate the neuroprotective effect of TRPV1 on Parkinson's disease rat model induced by 6-hydroxydopamine 6-OHDA-induced, and to provide a theoretical basis for its possible use as a new target for drug therapy. Methods one hundred and eight healthy male Wistar rats were randomly selected and their body weight was controlled at 220 g to 250 g, which was provided by the Animal experiment Center of Shandong University. They were randomly divided into normal control group (n = 20) and sham-operated group (n = 20 normal saline 6-OHDA group with right anterior medial bundle stereotactic injection (n = 40) treated with 6-OHDA capsaicin group (n = 40), the intervention group was treated by stereotactic injection of 6-OHDA capsaicin. After 6-OHDA injection, capsaicin 1mg/kg was injected intraperitoneally every day for 7 days, and the dose of capsaicin was 1 mg / kg ~ (-1) 路min ~ (-1) 路kg ~ (-1) 路min ~ (-1). Behavioral tests (including rotation test and open field test), Western blot detection of th and TRPV1 expression in substantia nigra and striatum, immunohistochemical detection of th neurons in substantia nigra and the content of MDA in rat brain were performed. All experimental data were processed with GraphPad Prism 5.0 software. The measurement data were described by the standard deviation of mean value (x 鹵s), and the difference between the two groups was statistically significant by using t test to compare the mean value of the two groups. Results 1. The behavioral results showed that the number of induced rotation circles in the intervention group was significantly lower than that in the 6-OHDA group, and the walking distance and the average speed of the rats in the intervention group were significantly increased within one minute, and the residence time of the central lattice was significantly decreased, and the difference was statistically significant. Western blot showed that the expression of TRPV1 and th protein in substantia nigra and striatum in the intervention group was significantly higher than that in the other three groups, and the difference was statistically significant. The histochemical results showed that compared with 6-OHDA group, the number of th neurons in substantia nigra was significantly increased in the intervention group, in addition, the dendrites of th positive neurons and the length of axons in the substantia nigra were increased significantly in the intervention group. Compared with the 6-OHDA group, the levels of SOD in the right brain in the intervention group were significantly higher than those in the control group. The difference was statistically significant (P 0.05). There was no significant difference in the level of MDA between the left brain 6-OHDA group and the intervention group compared with the intervention group, and the difference was statistically significant (P 0.05) between the left brain 6-OHDA group and the intervention group, and there was no significant difference in the level of MDA between the left brain 6-OHDA group and the intervention group. Conclusion capsaicin can activate TRPV1 protein, regulate oxidative stress, protect dopaminergic neurons, improve motor function and relieve PD.
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R742.5;R-332

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本文編號：1977334