本文選題：依達(dá)拉奉 + 腦出血�。� 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：一、研究背景:腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是一種起病急、進(jìn)展快、嚴(yán)重危及生命的神經(jīng)科疾病,其發(fā)病率和急性期病死率高,有較高的復(fù)發(fā)率,大多遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,如偏癱和失語(yǔ)等。不僅使患者的生活質(zhì)量下降,同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,對(duì)ICH的防治有十分重要的意義,尤其保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,減少神經(jīng)損傷所致的后遺癥更具臨床實(shí)用性,但目前尚無(wú)理想的內(nèi)科及外科治療方法。ICH急性期的治療對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸影響極大,常規(guī)治療局限在脫水、降低顱內(nèi)壓、維持生命體征、對(duì)癥支持治療、止血和外科手術(shù)治療等。依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效自由基清除劑,能抑制腦水腫,改善神經(jīng)功能,緩解伴隨的神經(jīng)癥狀。臨床上已廣泛應(yīng)用于治療缺血性中風(fēng),并取得了較好的療效。依達(dá)拉奉可改善缺血腦組織的功能和局部組織結(jié)構(gòu)。大鼠局灶性腦缺血實(shí)驗(yàn)表明,依達(dá)拉奉可減少缺血和再灌注后腦組織內(nèi)NO的生成,顯著改善神經(jīng)功能廢損癥狀和減少缺血面積。缺血和出血均可造成局部腦組織氧供減少,引起神經(jīng)組織損傷。ICH引發(fā)的病理過(guò)程和缺血類似但又不完全相同,二者均可產(chǎn)生大量的自由基,誘發(fā)炎癥因子風(fēng)暴,激活巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。在大鼠和小鼠腦出血模型中均證實(shí)依達(dá)拉奉可減少腦出血所致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,減輕腦出血后的神經(jīng)損傷和腦水腫,改善腦組織代謝。但目前有關(guān)依達(dá)拉奉治療ICH的相關(guān)研究和機(jī)制的探索遠(yuǎn)少于對(duì)缺血性腦梗死的報(bào)道,具體的分子調(diào)控機(jī)制和網(wǎng)絡(luò)尚不清楚,因此,依達(dá)拉奉對(duì)ICH的臨床療效和作用機(jī)理需要更為深入的研究。依達(dá)拉奉有多種給藥方式,不同的給藥途徑影響著藥效的發(fā)揮,如何快速提高靶位的藥物濃度是提高療效的關(guān)鍵。目前,臨床主要采用靜脈注射或滴注的方式給藥,腹腔給藥主要應(yīng)用于動(dòng)物模型研究,顱內(nèi)局部給藥的方式還未見(jiàn)報(bào)道。腹腔給藥需經(jīng)過(guò)腸系膜吸收后才能入血,這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致藥物的損耗,使進(jìn)入血液的藥物減少。靜脈輸液和動(dòng)脈推注,可不經(jīng)腸壁和肝臟直接進(jìn)入體循環(huán),比腹腔給藥途徑可獲得更快更高的血藥濃度。但藥物必須通過(guò)全身血液循環(huán)后才能最終到達(dá)病變部位,這種途徑給予的藥物是全身分布的,真正作用于病變部位的藥物僅占所給藥物的小部分。而且高濃度的依達(dá)拉奉隨血流可分部到全身的任何組織,因此也增加了發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)率。另外,靜脈注射同時(shí)受到穿刺的局限,部分患者的靜脈不易尋找,特別是肥胖病人更加困難。鑒于此,需要尋找一種更有效的給藥途徑以提高療效,減少副作用。立體定向給藥目前被認(rèn)為是一種較好的給藥方式,特別適于顱內(nèi)少量出血進(jìn)行立體定向微創(chuàng)手術(shù)治療或保守治療需要局部給藥的病人,它避免了經(jīng)血的長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)距離的運(yùn)送,也不用再受血腦屏障的影響。立體定向給藥是否優(yōu)于其它的給藥途徑?經(jīng)立體定向給藥的依達(dá)拉奉通過(guò)什么機(jī)制改善神經(jīng)功能?這些都是本文需要解決的問(wèn)題。二、研究目的(1)觀察立體定向注射依達(dá)拉奉對(duì)腦出血大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用。(2)觀察立體定向注射依達(dá)拉奉對(duì)免疫炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用。(3)對(duì)比不同給藥途徑的依達(dá)拉奉療效差異。三、材料和方法:第一部分立體定向注射依達(dá)拉奉對(duì)腦出血大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)建模和分組:本研究選用201只體重在250-280g的成年sd大鼠(雄性),利用注射vii型膠原酶的方法構(gòu)建ich大鼠模型。實(shí)驗(yàn)分為四組:假手術(shù)組,ich生理鹽水立體定向?qū)φ战M,依達(dá)拉奉腹腔給藥組,依達(dá)拉奉立體定向給藥組。生理鹽水立體定向?qū)φ战M:出血灶形成后24h、72h,立體定向注入血腫腔10μl生理鹽水。腹腔給藥組:出血灶形成后1h、24h,48h,72h腹腔注射3mg/kg的依達(dá)拉奉。立體定向給藥組:出血灶形成后24h、72h立體定向注入血腫腔10μl,1.5mg/ml的依達(dá)拉奉。評(píng)價(jià)指標(biāo):(1)神經(jīng)功能評(píng)估:對(duì)四組大鼠在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分(mnss評(píng)分);(2腦出血損傷范圍:mri掃描后三維重建計(jì)算血腫體積和出血側(cè)的腦室體積用以評(píng)價(jià)損傷程度;he染色評(píng)價(jià)腦損傷形態(tài)學(xué),(3)神經(jīng)纖維再生:快藍(lán)染色及nf200免疫熒光染色觀察髓鞘再生及軸突再生;(4)膠質(zhì)瘢痕形成:采用gfap免疫熒光染色觀察膠質(zhì)瘢痕的形成。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所有數(shù)值型原始數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(sd)表示,組間差異采用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。造模后各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)比較用重復(fù)測(cè)量的廣義線性模型分析,單個(gè)時(shí)間點(diǎn)間數(shù)據(jù)比較用one-wayanova分析,組間的多重比較采用bonferroni進(jìn)行多重檢驗(yàn)校正。均為雙側(cè)檢驗(yàn),α=0.05,以p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判斷標(biāo)準(zhǔn)。所有統(tǒng)計(jì)均使用spss21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理,采用prism6.0進(jìn)行繪圖。第二部分立體定向注射依達(dá)拉奉對(duì)腦出血大鼠炎癥水腫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)分組和建模:同第一部分。評(píng)價(jià)指標(biāo):(1)炎癥水腫反應(yīng):1)腦水腫反應(yīng):檢測(cè)腦組織干濕重比;2)血腦屏障破壞程度:伊文思藍(lán)染色(evansblue)和透射電鏡觀察;3)小膠質(zhì)細(xì)胞極化現(xiàn)象:熒光雙標(biāo)記物染色(inos/cd11b、arginase-1/cd11b),同時(shí)用wb從蛋白水平進(jìn)一步驗(yàn)證小膠質(zhì)細(xì)胞向m1和m2的分化程度;4)炎癥因子表達(dá):elisa定量檢測(cè)腦組織中炎癥因子(tnf-α、il-1β、il-4和il-10)的表達(dá)水平。(2)細(xì)胞凋亡的研究:1)檢測(cè)mda含量,以缺口末端標(biāo)記法(tunel法)檢測(cè)神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù);2)免疫熒光染色分析caspase-3、bcl-2等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)變化。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:同第一部分。四、結(jié)果1.依達(dá)拉奉治療組(依達(dá)拉奉立體定向給藥組和依達(dá)拉奉腹腔給藥組)的行為學(xué)評(píng)分在1.5天后顯著低于生理鹽水立體定向?qū)φ战M(p0.05),而且依達(dá)拉奉立體定向給藥組的行為學(xué)評(píng)分在給藥7天后顯著低于依達(dá)拉奉腹腔給藥組(p0.05)。2.依達(dá)拉奉治療組腦出血mri顯示第28天依達(dá)拉奉立體定向治療組損傷的腦組織體積顯著小于腹腔注射組和生理鹽水對(duì)照組(p0.05)。ich出血灶he染色顯示第7天和第14天時(shí),依達(dá)拉奉立體定向治療組出血灶體積相比于立體定向鹽水對(duì)照組與依達(dá)拉奉腹腔注射治療組有明顯的縮小趨勢(shì)。3.依達(dá)拉奉治療組神經(jīng)髓鞘(fastblue)染色及神經(jīng)軸突nf200免疫熒光染色顯示依達(dá)拉奉立體定向給藥組與鹽水立體定向組和腹腔給藥組相比,7天和14天髓鞘缺失面積明顯減小(p0.05),nf200表達(dá)顯著增高(p0.05)。神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕gfap免疫熒光染色顯示,依達(dá)拉奉立體定向給藥組與其它兩組比,gfap表達(dá)顯著降低(p0.05)。4.依達(dá)拉奉治療組血腦屏障通透性(伊文思藍(lán)染色)和干濕重比在5天時(shí)均顯著優(yōu)于和小于生理鹽水立體定向?qū)φ战M(p0.05),依達(dá)拉奉立體定向給藥組和依達(dá)拉奉腹腔給藥組兩組間也存在顯著性差異(p0.05)。透射電鏡觀察血腦屏障星形細(xì)胞足突顯示依達(dá)拉奉治療組在ich第14、28天水腫顯著小于其它兩組。5.小膠質(zhì)細(xì)胞分型標(biāo)志物熒光染色顯示Arginase-1標(biāo)記物(抑炎M2型)高表達(dá),iNOS標(biāo)記物(促炎M1型)低表達(dá);WB相對(duì)定量實(shí)驗(yàn)顯示第7和14天時(shí),依達(dá)拉奉治療組與生理鹽水立體定向?qū)φ战M相比,Arginase-1表達(dá)顯著升高,iNOS表達(dá)顯著降低(P0.05)。6.依達(dá)拉奉治療組(依達(dá)拉奉立體定向給藥組和依達(dá)拉奉腹腔給藥組)TNF-α和IL-1β表達(dá)量顯著低于生理鹽水立體定向?qū)φ战M(P0.05),IL-4和IL-10表達(dá)量顯著高于鹽水立體定向?qū)φ战M(P0.05)。與依達(dá)拉奉腹腔給藥組相比,依達(dá)拉奉立體定向給藥組的TNF-α和IL-1β表達(dá)量顯著降低,IL-4和IL-10表達(dá)量顯著升高(P0.05)。7.在第7天時(shí),依達(dá)拉奉治療組Caspase-3蛋白表達(dá)下調(diào),Bcl-2蛋白表達(dá)上調(diào),細(xì)胞凋亡計(jì)數(shù)顯著低于生理鹽水立體定向?qū)φ战M(P0.05)。8.依達(dá)拉奉立體定向注射過(guò)程中未觀察到有大鼠死亡,也沒(méi)有抽搐、感染等其它并發(fā)癥發(fā)生。五、結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉立體定向局部給藥途徑治療效果顯著好于腹腔注射給藥途徑的治療效果。立體定向注射依達(dá)拉奉可顯著改善腦出血大鼠的神經(jīng)功能廢損,其機(jī)制主要與其神經(jīng)保護(hù)功能、抗炎癥反應(yīng)以及抗凋亡作用有關(guān)。本研究為臨床使用依達(dá)拉奉治療腦出血提供了理論基礎(chǔ),為臨床使用依達(dá)拉奉的治療途徑提供了新的思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743.34

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本文編號(hào)：1935542