本文選題：葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白 + 單核苷酸多態(tài)性　； 參考：《廣西醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：第一章GCKR SNPs與血脂及缺血性心腦血管疾病的關(guān)系背景:葡萄糖激酶(GCK)是哺乳動物胰腺β-細胞中主要的葡萄糖傳感器,增加胰島素分泌,調(diào)節(jié)血糖平衡。GCK還參與調(diào)節(jié)肝臟中的糖原合成和糖質(zhì)新生。GCK的作用受葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(GCKR)介導。近年來,全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)GCKR基因多態(tài)性與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)水平密切相關(guān)。然而,關(guān)于GCKR基因多態(tài)性與冠心病(CHD)、缺血性腦卒中(IS)的研究較少,且結(jié)果不盡一致。開展GCKR基因多態(tài)性血脂及缺血性心腦血管疾病的研究有助于了解其在血脂代謝中的作用,對于研發(fā)新的干預措施,提高缺血性心腦血管疾病的整體防治水平具有重要意義。目的:本文旨在探討GCKR單核苷酸多態(tài)性(SNPs)rs1260326和rs8179206對血脂水平的影響,以及與缺血性心腦血管疾病即CHD和IS發(fā)病風險的關(guān)系。方法:本研究是基于廣西地區(qū)漢族群體的病例-對照研究,共收集樣本1736例,其中CHD病人584例,IS病人555例,正常對照組597例。以調(diào)查問卷形式收集研究對象一般信息及臨床資料,提取全血基因組DNA。采用文獻報道與功能位點結(jié)合的位點選擇策略,選擇在GWAS中與血脂相關(guān)聯(lián)的GCKR rs1260326和rs8179206 SNPs作為研究位點。基因分型采用Snapshot技術(shù),對研究對象進行基因分型,完成對研究對象血脂水平等生化指標的檢測。研究分二步進行:第一步,在597個廣西漢族正常對照組與584名廣西漢族CHD病人和555名IS病人之間進行,比較病例組與對照組之間的一般情況、血脂水平、基因型或等位基因頻率分布有無差異,并估算GCKR rs1260326和rs8179206 SNPs與CHD及IS的發(fā)病風險的關(guān)系。第二步:分別探討病例組及正常對照組各組中和合并人群中(1736例樣本)各基因型與血脂水平的關(guān)系。結(jié)果:1.CHD組的BMI、脈壓、血清TG水平與正常對照組相比都要顯著的高,而血清TC水平、HDL-C、Apo A1水平、Apo A1/Apo B和飲酒的人的比例比正常對照組低(P0.05-0.001)。與正常對照組相比,IS組的BMI,收縮壓,脈壓和血清TG水平高,而血清TC、HDLC、Apo A1、Apo A1/Apo B和飲酒的人的比例低(P0.05-0.001);rs1260326和rs8179206 SNPS基因型及等位基因頻率分布在病例組與對照組中均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律,所選擇的樣本具有群體代表性。正常對照組與病例組各基因型或等位基因頻率分布上未見顯著差異(P0.05)。rs1260326 SNP TT基因型可降低女性IS患者的風險(OR=0.37,95%CI:0.18-0.76,P=0.007)。2.CHD組及正常對照組的rs1260326 SNP基因型間的的血清TG和LDL-C水平比較差異有統(tǒng)計學意義。調(diào)整年齡、性別、BMI、血壓、飲酒、吸煙因素后,CHD組中,rs1260326 SNP TT基因型較CC/CT基因型有較高的血清TG水平;正常對照組中,rs1260326 SNP TT基因型較CC/CT基因型有較高的血清LDL-C水平;合并人群中,rs1260326 SNP TT基因型有較低的HDL-C水平。結(jié)論:GCKR rs1260326 SNP與血清增高的LDL-C、TG及降低的HDL-C水平相關(guān),其對血脂的影響有促動脈粥樣硬化作用;病例-對照研究中rs1260326 SNP TT基因型可降低女性IS患者的風險。rs8179206 SNP與血脂水平、CHD及IS發(fā)病風險均無明顯關(guān)系。第二章CELSR2-PSRC1-SORT1 SNPs與血脂及缺血性心腦血管疾病的關(guān)系背景:過去十年,GWAS已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在不同人群中位于染色體1P13.3區(qū)域的SNPs與CHD風險、TC、LDL-C水平密切相關(guān)。這個區(qū)域包含了3個基因:CELSR2(鈣粘著蛋白,EGF LAG七跨G型受體2)基因,PSRC1(富含脯氨酸/絲氨酸卷曲螺旋蛋白1抗體)基因和SORT1(分揀蛋白1)基因。因此對血脂水平及動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要的作用。CHD與IS是世界上發(fā)病率、致死率較高的疾病,有著共同的危險因素。然而,關(guān)于CELSR2-PSRC1-SORT1 SNPs與廣西漢族人群的血脂及缺血性心腦血管疾病的關(guān)系研究甚少。目的:本文旨在探討CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839,rs464218和rs6698443 SNPs對血脂水平的影響,以及與缺血性心腦血管疾病即CHD和IS發(fā)病風險的關(guān)系。方法:選擇在GWAS中與血脂相關(guān)聯(lián)的CELSR2-PSRC1-SORT1rs599839,rs464218和rs6698443作為研究位點。采用Snapshot技術(shù)對研究對象進行基因分型。完成對研究對象流行病學的調(diào)查、血脂水平等生化指標的檢測。本研究分二步,第一步:在590個廣西漢族正常對照組與561名廣西漢族CHD病人和527名IS病人之間進行,比較病例組與對照組之間的一般情況、血脂水平、基因型或等位基因頻率分布有無差異,分別探討病例組及正常對照組各組中和合并人群中(1678例樣本)各基因型與血脂水平的關(guān)系。第二步:估算CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839、rs464218和rs6698443與CHD及IS的發(fā)病風險的關(guān)系。結(jié)果:1、rs599839、rs464218和rs6698843 SNPs基因型及等位基因頻率分布在病例組與對照組中均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律,所選擇的樣本具有群體代表性。正常對照組與CHD組各基因型或等位基因頻率分布上未見顯著差異(P0.05)。正常對照組與IS組rs599839 SNP的基因型及等位基因頻率分布存在顯著差異,正常對照組人群A和G等位基因頻率分別為94.7%和5.3%,IS組人群分別為92.3%和7.7%(P0.05);正常對照組人群AA、AG和GG基因型頻率分別為89.3%、10.7%和0%,IS組人群分別為85.2%、14.2%和0.6%(P0.05)。調(diào)整年齡、性別、BMI、血壓、飲酒、吸煙因素后,CHD組中,與非攜帶G等位基因的攜帶者相比,rs599839 SNP攜帶G等位基因的攜帶者有較高的HDL-C水平(P0.05)。IS組中,rs464218 SNP中攜帶G等位基因的攜帶者有較高的HDL-C水平(P0.05)。2、采用logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839、rs464218和rs6698843 SNPs與CAD和IS發(fā)病風險無相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論:本研究結(jié)果顯示,CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839和rs464218 SNPs與增高的HDL-C水平相關(guān),可能在動脈粥樣硬化過程中起保護作用。但并未發(fā)現(xiàn)CELSR2-PSRC1-SORT1 rs599839、rs464218和rs6698443 SNPs與CHD及IS發(fā)病風險相關(guān)。第三章HNF1A SNPs與血脂及缺血性心腦血管疾病的關(guān)系背景:最近,GWAS已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HNF1A基因影響血脂及血糖代謝,而且發(fā)現(xiàn)肝細胞核因子1A(hepatocyte nuclear factor-1A,HNF1A)基因突變可引發(fā)年輕起病成人型糖尿病(MODY)。在中國漢族人群中,HNF1A基因多態(tài)性與血脂水平、CHD及IS發(fā)病風險相關(guān)的研究甚少,在歐美人群中得到的結(jié)果也不盡一致。目的:探討HNF1A SNPs與血脂水平的關(guān)系,及基因與環(huán)境的交互作用對血脂的影響。進一步探討這些SNPs與缺血性心腦血管疾病(CHD,IS)的關(guān)系。方法:采用文獻報道與功能位點結(jié)合的位點選擇策略,選擇在GWAS中與血脂相關(guān)聯(lián)的HNF1A rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000作為研究位點。采用Snapshot技術(shù)對研究對象進行基因分型。完成對研究對象流行病學的調(diào)查、血脂水平等生化指標的檢測。該研究分三步進行:第一步,在594個廣西漢族正常對照組與562名廣西漢族CHD病人和527名IS病人之間進行,比較病例組與對照組之間的一般情況、血脂水平、基因型或等位基因頻率分布有無差異,探討病例組及正常對照組各組中各基因型與血脂水平的關(guān)系。第二步:進一步計算HNF1A rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000與CHD及IS的發(fā)病風險的關(guān)系。第三步,進一步分析基因與吸煙、飲酒和BMI的交互作用對血脂的影響,采用Snpstats在線軟件分析基因與環(huán)境的交互作用對冠心病及缺血性腦卒中的影響。結(jié)果:1、HNF1A rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000SNPs基因型及等位基因頻率分布在病例組與對照組中均符合HardyWeinberg遺傳平衡定律,所選擇的樣本具有群體代表性。CHD和IS組4個SNPs基因型及等位基因頻率與對照組相比未見顯著差異(P0.05)。調(diào)整年齡、性別、BMI、血壓、飲酒、吸煙因素后,經(jīng)Bonferroni校正后,對照組中,與非攜帶C等位基因的攜帶者相比,rs1169288 SNP攜帶C等位基因的攜帶者有較高的TG水平(P0.01)。CHD組中,與非攜帶T等位基因和A等位基因的攜帶者相比,rs2259820 SNP攜帶T等位基因和rs2464196攜帶A等位基因的攜帶者有較高的Apo A1水平(P0.01)。2、rs2259820 SNP的基因型與冠心病發(fā)病風險存在統(tǒng)計學意義的模型有:Codominant模型:TT vs.CC(OR=0.64,95%CI:0.44-0.91,P=0.015);Recessive模型:CT/TT vs.CC(OR=1.47,95%CI:1.06-2.03,P=0.020);rs2464196 SNP的基因型與冠心病發(fā)病風險存在統(tǒng)計學意義的模型有:Codominant模型:AA vs.GG(OR=0.62,95%CI:0.43-0.89,P=0.010);Recessive模型:GG/GA vs.AA(OR=1.51,95%CI:1.09-2.08,P=0.014);rs1169288、rs2259820、rs2464196和rs2650000 SNPs與IS的發(fā)病風險無相關(guān)。因為它們之間存在連鎖不平衡,在對這4個位點進行單倍體分析時發(fā)現(xiàn):單倍體A-C-G-A有較高的CHD風險(OR:1.95,95%CI:1.13-3.37,P=0.015)。總體的P值有統(tǒng)計學意義(P=0.044)。3、發(fā)現(xiàn)2個SNPs的基因型與吸煙、飲酒及BMI存在不同程度的交互作用對血脂水平產(chǎn)生影響。rs2259820與飲酒的交互作用對血清TG水平有影響,但經(jīng)過Bonferroni校正后無統(tǒng)計學意義(P=0.042)。rs2464196與飲酒的交互作用對血清LDL-C水平有影響,但經(jīng)過Bonferroni校正后無統(tǒng)計學意義(P=0.043)。4、單倍體與吸煙的交互作用對冠心病存在影響(P=0.011),以不吸煙中的單倍體A-C-G-C做為參考,不吸煙中A-C-G-A[OR 0.51(0.26-0.98)]有著降低的冠心病風險。單倍體與性別及飲酒的交互作用都對腦卒中存在影響(P=0.011,P=0.033)。男性中,單倍體A-C-G-A有著降低腦卒中的風險[OR 0.26(0.08-0.80)]。以不飲酒的單倍體A-C-G-C做為參考,飲酒中的單倍體A-T-A-C有著降低的腦卒中風險[OR 0.43(0.20-0.93)],不飲酒的單倍體A-T-A-C有著增加的腦卒中風險[OR 1.61(1.05-2.47)]。結(jié)論:rs1169288 SNP與血清增高的TG水平,而rs2259820和rs2464196 SNPs與血清增高的Apo A1水平有關(guān),影響血脂代謝。病例-對照研究中rs2259820和rs2464196 SNPs與降低的CHD的發(fā)病風險相關(guān),單體型分析顯示其單倍體與CHD發(fā)病相關(guān),與血脂和疾病的關(guān)系存在一致性,但未發(fā)現(xiàn)rs1169288 SNP與疾病的相關(guān)性,可能rs1169288 SNP與增高TG水平不足以誘發(fā)CHD�；�-環(huán)境的交互因素對血脂水平影響不大,但對于CHD、IS發(fā)病風險有一定的影響。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R54;R743

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本文編號：1869436