本文選題：蛛網(wǎng)膜下腔出血 + 壞死　； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景和目的蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrage,SAH))是神經(jīng)外科較為常見的一類出血性腦卒中疾病,系指由于各種原因所導(dǎo)致的血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔而引起的一組臨床癥候群。通常將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,原發(fā)性SAH主要是指顱底或腦組織表面血管破裂,血液直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔;繼發(fā)性SAH則是由于腦實(shí)質(zhì)出血后血液穿破腦組織進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。按病因?qū)W進(jìn)行統(tǒng)計(jì),顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(Intracranial Aneurysm)破裂引起的SAH占整個(gè)病例總數(shù)的絕大多數(shù),約合50%~85%。而伴隨人們健康意識(shí)的不斷增強(qiáng)、神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的檢出率逐年提高,并且得益于神經(jīng)血管內(nèi)介入技術(shù)的長足進(jìn)步,未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤目前已經(jīng)能夠得到妥善的處理,對(duì)患者的生存質(zhì)量及預(yù)期壽命幾乎不會(huì)造成任何負(fù)面的影響。然而,一旦顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂誘發(fā)SAH,將給患者帶來災(zāi)難性的打擊,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage,aSAH)發(fā)病后約有1/3的患者在接受醫(yī)療救助之前即發(fā)生院前死亡,1/3的患者入院后一周內(nèi)死亡或遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能并發(fā)癥,僅存1/3的患者經(jīng)過綜合治療后可以獲得相對(duì)較好的臨床預(yù)后,給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)和極大的痛苦。同時(shí)不難看出,相對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤本身已經(jīng)能夠通過外科手術(shù)或血管介入手段進(jìn)行根治,其所誘發(fā)的SAH已然成為目前臨床治療難以突破的瓶頸所在,因此,如何有效的降低SAH患者的致死致殘率并提高其遠(yuǎn)期生存治療已成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。為何SAH能夠帶來如此嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害?關(guān)于SAH的病理損傷機(jī)制迄今未能得到清晰的闡釋和完美的解答,目前對(duì)其致傷作用有兩類主流學(xué)說:腦血管痙攣(Cerebral Vasospasm,CVS)理論和早期腦損傷(Early Brain Injury,EBI)學(xué)說。經(jīng)典的CVS理論認(rèn)為:顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后,外溢的血性成分刺激動(dòng)脈外膜,早期導(dǎo)致動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞(Smooth Muscle Cells,SMCs)發(fā)生痙攣性收縮,同時(shí)后期SMCs增殖,在導(dǎo)致動(dòng)脈管腔直徑縮窄、管壁增厚,進(jìn)而出現(xiàn)受累動(dòng)脈遠(yuǎn)端的供血區(qū)域缺血缺氧,最終導(dǎo)致腦缺血性損傷。CVS理論的提出和建立是基于對(duì)SAH患者行血管造影發(fā)現(xiàn)其顱內(nèi)大于200μm的動(dòng)脈普遍存在管徑縮窄以及多數(shù)患者同時(shí)存在腦缺血樣癥狀的臨床觀察,因此,SAH后的動(dòng)脈痙攣在過去很長一段時(shí)間都被認(rèn)為是導(dǎo)致死亡或預(yù)后不良的主要原因。同時(shí),CVS理論受到了廣泛動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)的有力支持,并篩選到大量可供干預(yù)靶點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)性治療藥物,然而,令人沮喪的是,這些藥物在臨床實(shí)驗(yàn)中卻未能顯示出明顯的保護(hù)作用。例如,在一項(xiàng)針對(duì)內(nèi)皮素受體拮抗劑——克拉生坦(Clazosentan)的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的多中心臨床實(shí)驗(yàn)(Multi-center Double-blind Randomized Study)中,克拉生坦相對(duì)于安慰劑并不能夠明顯改善SAH患者的預(yù)后,盡管該藥能夠顯著緩解動(dòng)脈血管的痙攣程度。有鑒于此,研究者提出了EBI的概念,即在動(dòng)脈瘤破裂后72小時(shí)之內(nèi)發(fā)生的由活性氧、皮層播散性去極化、興奮性氨基酸毒性、免疫炎癥細(xì)胞、炎性介質(zhì)等諸多因素相互交織形成的病理損傷網(wǎng)絡(luò)。該理論的核心是認(rèn)為自動(dòng)脈瘤破裂出血開始,其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷也隨即發(fā)生,并在隨后的72小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)最終導(dǎo)致嚴(yán)重的病理性損害,繼而認(rèn)為EBI是導(dǎo)致SAH災(zāi)難性后果的最重要因素,針對(duì)EBI及時(shí)有效的干預(yù),阻斷損傷網(wǎng)絡(luò)的形成,是改善SAH臨床預(yù)后的關(guān)鍵所在。CVS和EBI理論,二者之間各有側(cè)重,同時(shí)又相互補(bǔ)充,盡管都得到非常好的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持,但同時(shí)也存在一定的局限,最根本的問題就在于目前根據(jù)CVS或EBI理論的實(shí)驗(yàn)證據(jù)向臨床進(jìn)行轉(zhuǎn)化的過程中,未能取得令人振奮的結(jié)果。對(duì)于神經(jīng)外科醫(yī)師的而言,針對(duì)SAH的臨床治療所追求的根本目的只有一個(gè):降低患者近期死亡率,提高其遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。根據(jù)基礎(chǔ)研究的相關(guān)結(jié)果,臨床所采用的清除氧自由基、抑制炎癥、控制顱內(nèi)壓、維持腦血流灌注等等治療舉措,但歸根結(jié)底都是以神經(jīng)元為最終的保護(hù)靶標(biāo),因?yàn)楦鶕?jù)經(jīng)典的細(xì)胞生物學(xué)的觀點(diǎn),人類存在兩類所謂的永久性細(xì)胞(Pemanent Cells)(又稱之為非分裂細(xì)胞)——神經(jīng)元細(xì)胞和心肌細(xì)胞,即出生后數(shù)目恒定,一旦受到病理性損傷死亡后即造成永久性缺失,無法像纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞一樣能夠通過再生進(jìn)行修復(fù)和補(bǔ)充,這也是心、腦疾病通常病情危重、預(yù)后較差的一個(gè)重要原因。因此,無論是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、炎癥、外傷或是卒中,神經(jīng)元的保護(hù)一直是外科手術(shù)和內(nèi)科治療的核心。但是,非常遺憾的是,近年來所采取的單一針對(duì)神經(jīng)元保護(hù)治療的臨床性實(shí)驗(yàn)均宣告失敗。造成這種結(jié)果的原因主要有兩點(diǎn):一、將神經(jīng)元從復(fù)雜的神經(jīng)細(xì)胞廣泛聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)中抽離和孤立出來,忽視了中樞神經(jīng)自身的穩(wěn)態(tài)對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞存活和生理功能的不可或缺;二、受限于傳統(tǒng)的病理學(xué)觀點(diǎn),片面的看待和理解細(xì)胞死亡。關(guān)于前者,研究者已經(jīng)逐步認(rèn)識(shí)到其局限性,并提出了血管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Vascular Neural Network)等概念,由對(duì)神經(jīng)元的單一保護(hù)向?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)整體保護(hù)轉(zhuǎn)移。對(duì)于后者,受益于細(xì)胞生物學(xué)近年來對(duì)細(xì)胞死亡的機(jī)制的深入探索和發(fā)現(xiàn),使我們能夠?qū)ι窠?jīng)元死亡有更加全面和深入的認(rèn)識(shí)。在SAH后,大量神經(jīng)元遭受各種病理因素的毀滅性打擊而發(fā)生凋亡和壞死。但在針對(duì)SAH后神經(jīng)元死亡的研究中,絕大多數(shù)是圍繞凋亡展開,涉及到現(xiàn)象、機(jī)制、干預(yù)等各個(gè)方面;僅有不足10%的研究是以壞死為主要觀察對(duì)象的,且這部分研究僅行現(xiàn)象描述,未對(duì)其內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行深入探討。造成如此巨大反差的根本原因,是由對(duì)細(xì)胞死亡的分類所造成的。傳統(tǒng)的經(jīng)典的病理學(xué)理論將細(xì)胞死亡分為兩類——凋亡(Apoptosis)和壞死(Necrosis)。凋亡是指細(xì)胞采取的主動(dòng)地、耗能的、受到分子機(jī)制調(diào)控的細(xì)胞死亡過程,形態(tài)學(xué)上以凋亡小泡形成為特征,由于細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)保持相對(duì)完整、細(xì)胞內(nèi)容物無外滲,遂僅引起輕微的免疫炎癥反應(yīng),因損傷范圍局限和受累數(shù)量較少且故其修復(fù)以再生修復(fù)為主;壞死則是細(xì)胞迫于外界環(huán)境應(yīng)激壓力,采取的被動(dòng)、無需耗能的、不受分子調(diào)控的細(xì)胞死亡過程,形態(tài)學(xué)上以細(xì)胞質(zhì)膜破裂、細(xì)胞內(nèi)容物大量釋放,故能引起強(qiáng)烈的免疫炎癥反應(yīng),同時(shí)發(fā)生壞死的細(xì)胞或組織通常累及范圍較大,所以后期修復(fù)主要以瘢痕或纖維修復(fù)為主。由上述不難看出,研究者之所以避重就輕,刻意的忽略SAH后發(fā)生的神經(jīng)元壞死,其最根本原因就在于細(xì)胞壞死“不受分子調(diào)控”,意味著壞死無可供干預(yù)的靶點(diǎn),故而失去研究的意義和價(jià)值。細(xì)胞生物學(xué)家于數(shù)十年前就發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor Alpha,TNF-α)與真核生物體內(nèi)廣泛存在的腫瘤壞死因子受體(Tumor Necrosis Factor Receptor,TNFR)結(jié)合后可以根據(jù)細(xì)胞所處環(huán)境和自身狀態(tài)誘導(dǎo)細(xì)胞存活、凋亡或壞死。目前研究已證實(shí),TNF-α通過激活核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear Factor Kappa B,NFκB)發(fā)揮促存活作用,或通過剪切激活半胱天冬酶-3(Caspase-3)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,且二者的具體信號(hào)激活轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和分子作用已基本清楚,唯獨(dú)壞死由于其不可調(diào)控性,其具體發(fā)生機(jī)制被人們所忽視,長期以來停滯不前。2005年,美國哈佛醫(yī)學(xué)院的袁鈞英教授利用化學(xué)小分子文庫從15,000余種化合物中篩選到一種小分子藥物,能夠抑制由TNF-α所誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死,將其命名為“Necrostatin-1”(nec-1),同時(shí)將能夠被nec-1所抑制的具備壞死形態(tài)學(xué)特征的細(xì)胞死亡命名為壞死性凋亡(Necroptosis)。該發(fā)現(xiàn)具有里程碑式的意義:首先,壞死性凋亡對(duì)病理學(xué)關(guān)于細(xì)胞死亡的傳統(tǒng)分類方法提出了挑戰(zhàn),同時(shí)幫助我們加深和拓展了對(duì)細(xì)胞死亡調(diào)控的理解;其次,壞死性凋亡使我們對(duì)例如壞死性胰腺炎、壞死性結(jié)腸炎、腎小球腎小管壞死、心肌梗死、腦梗塞等以組織細(xì)胞壞死為主要病理學(xué)改變的疾病有了全新的認(rèn)識(shí);再有,壞死性凋亡可以被小分子藥物抑制和阻斷,使針對(duì)長期以來被我們忽略的細(xì)胞壞死的臨床治療成為合理的預(yù)期,極有可能發(fā)現(xiàn)某種疾病治療的全新靶點(diǎn),具有潛在的不可估量的臨床價(jià)值。綜上所述,本研究旨在明確SAH后壞死性凋亡現(xiàn)象,并針對(duì)該通路相關(guān)信號(hào)因子進(jìn)行干預(yù),觀察其在SAH損傷中的病理損傷作用,檢驗(yàn)其潛在應(yīng)用價(jià)值并尋找可供臨床轉(zhuǎn)化的干預(yù)靶點(diǎn),豐富和拓展相關(guān)損傷機(jī)制學(xué)說,以期為臨床SAH治療提供更為有效的方法和策略。材料與方法1、利用頸內(nèi)動(dòng)脈尼龍線穿刺法構(gòu)建C57BL/6J小鼠SAH模型;2、利用RIP3基因敲除、MLK L基因敲除、Ppif基因敲除及野生型C57BL/6J背景小鼠比較SAH后24小時(shí)及或72小時(shí)神經(jīng)功能、腦含水量、神經(jīng)元壞死、炎性因子表達(dá)、腦脊液細(xì)胞內(nèi)代謝酶水平、膠質(zhì)細(xì)胞活化水平;30天動(dòng)物生存率、海馬組織損傷萎縮程度;3、體外原代培養(yǎng)E17.5 C57BL/6J胎鼠海馬神經(jīng)元,分別給予TNF-α、z-VAD-fmk、Smac mimetics、自體血、氧合血紅蛋白、FeC l2、FeCl3不同試劑進(jìn)行干預(yù),篩選原代海馬神經(jīng)元壞死性凋亡細(xì)胞誘導(dǎo)模型,檢測(cè)其RIP3、MLKL蛋白表達(dá)水平、細(xì)胞死亡率和乳酸脫氫酶釋放水平;4、利用亞細(xì)胞器抽提、線粒體內(nèi)外膜分離技術(shù),觀察MLKL激活后的變化分布規(guī)律;5、利用免疫共沉淀技術(shù)觀察MLK L與C yp D的相互結(jié)合并通過影響線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔功能導(dǎo)致線粒體功能崩潰,進(jìn)一步了解MLKL與Cyp D在蛋白修飾水平上的相互作用和影響。結(jié)果1、首次觀察到SAH后24小時(shí)小鼠海馬齒狀回區(qū)大量顆粒神經(jīng)元出現(xiàn)壞死,并明確其死亡類型為壞死性凋亡;海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)神經(jīng)元受累較輕;與顱底血腫直接接觸的底面腦皮層神經(jīng)元?jiǎng)t對(duì)壞死性凋亡不敏感。敲除壞死性凋亡關(guān)鍵上游調(diào)控蛋白R(shí)IP3可阻止齒狀回顆粒神經(jīng)元大范圍死亡,能夠在近期顯著改善SAH動(dòng)物腦水腫程度、神經(jīng)功能評(píng)分,遠(yuǎn)期顯著減輕海馬萎縮程度及降低動(dòng)物死亡率。結(jié)果提示:首次實(shí)驗(yàn)證實(shí)壞死性凋亡在SAH后發(fā)揮重要的致?lián)p傷作用,且SAH誘導(dǎo)的壞死性凋亡具有明顯的區(qū)域特異性和細(xì)胞特異性。2、原代培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元對(duì)氧合血紅蛋白刺激表現(xiàn)出高度致壞死性凋亡敏感性;對(duì)TNF-α+z-VAD-fmk+Smac mimetics(TZS)聯(lián)合用藥表現(xiàn)出中度致死敏感性;對(duì)自體血、FeCl2、FeCl3低度敏感或不敏感。TZS或氧合血紅蛋白刺激后,細(xì)胞RIP3和MLKL蛋白表達(dá)量顯著升高并伴隨大量細(xì)胞死亡,RIP3敲除后可以發(fā)揮顯著的保護(hù)作用。結(jié)果證實(shí):經(jīng)典的致壞死性凋亡細(xì)胞模型刺激可導(dǎo)致原代海馬神經(jīng)元死亡,氧合血紅蛋白刺激較之可發(fā)揮更強(qiáng)的致死作用,抑制壞死性凋亡相關(guān)蛋白可發(fā)揮顯著的保護(hù)作用。3、SAH后RIP3下游相關(guān)蛋白MLK L、GLUD、GLUL、PYGL、ox-Ca MKⅡ顯著上調(diào),但MLKL為主要致傷因子;SAH后RIP3介導(dǎo)MLKL向線粒體內(nèi)外膜轉(zhuǎn)位并導(dǎo)致線粒體ROS大量產(chǎn)生、鈣緩沖能力下降、ATP耗竭、膜電位喪失,最終導(dǎo)致線粒體功能崩潰,而進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SAH后MLKL向線粒體外膜、內(nèi)膜轉(zhuǎn)位并與線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔(Mitochondrial Permeable Transition Pore,mPTP)結(jié)構(gòu)蛋白Cyp D結(jié)合而與另兩種結(jié)構(gòu)蛋白VDAC1及ANT無明顯相互作用。結(jié)果提示:SAH后壞死性凋亡主要效應(yīng)蛋白為MLKL,MLKL通過線粒體膜轉(zhuǎn)位并與Cyp D相互作用導(dǎo)致線粒體功能崩潰導(dǎo)致細(xì)胞死亡。4、SAH條件下,C yp D轉(zhuǎn)錄水平無明顯變化,但因其泛素化降解過程受抑導(dǎo)致蛋白含量顯增加,同時(shí)Cyp D的乙�；揎椝矫黠@增強(qiáng)使之肽酰-脯氨酰-順反式異構(gòu)酶(Peptidylprolyl Isomerase,PPIase)活性顯著上調(diào),伴隨Cyp D與ANT的結(jié)合增加,RIP3或MLKL敲除并不影響C yp D的乙�；头核鼗�,但卻能減少C ypD與AN T的結(jié)合。結(jié)果提示:SAH后Cyp D泛素化水平下調(diào)以減少蛋白降解,乙�；缴险{(diào)以增加PPIase活性,RIP3及MLKL對(duì)此過程無明顯影響,但MLKL向線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位后導(dǎo)致CypD和ANT結(jié)合增加,導(dǎo)致mPTP開放并最終使線粒體功能崩潰。5、RIP3、MLK L、C yp D基因敲除小鼠相較于野生型小鼠能夠在SAH后30d不同程度減輕海馬萎縮程度,改善小鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力,降低死亡率。此外,臨床SAH患者腦組織樣本Cyp D、p-RIP1、RIP1、p-RIP3、RIP3、p-MLKL及MLKL水平顯著升高。結(jié)果提示:無論是實(shí)驗(yàn)性SAH動(dòng)物還是臨床SAH患者,壞死性凋亡在此損傷過程中發(fā)揮了極為重要的作用,預(yù)示針對(duì)壞死性凋亡的治療可能開辟一條全新的SAH治療策略,具有令人期待的向臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)論1、首次系統(tǒng)而詳細(xì)的觀察到SAH后海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)生了廣泛而嚴(yán)重的壞死性凋亡,其發(fā)生發(fā)展對(duì)疾病的近期演變和遠(yuǎn)期預(yù)后都具有顯著的病理意義。2、氧合血紅蛋白可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的原代海馬神經(jīng)元發(fā)生壞死性凋亡,提示SAH后溢入蛛網(wǎng)膜下腔的紅細(xì)胞崩解釋放的氧合血紅蛋白可能是重要的損傷介質(zhì)。3、SAH后的壞死性凋亡主要通過RIP1-RIP3-MLK L信號(hào)通路激活和執(zhí)行,MLKL通過向線粒體轉(zhuǎn)位發(fā)揮損傷致神經(jīng)元死亡作用。4、首次實(shí)驗(yàn)證實(shí)C yp D通過與MLKL相互作用,共同促進(jìn)mPTP開放,致線粒體功能崩潰進(jìn)而神經(jīng)元死亡。5、提出既往被忽視的針對(duì)壞死神經(jīng)元的保護(hù)可能成為SAH今后治療的重要策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R743.35

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本文編號(hào)：1756248