本文選題：帕金森氏病(PD) + 1-甲基-4-苯基-2��； 參考：《北京理工大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是世界第二大神經(jīng)退行性疾病,其主要病理特征表現(xiàn)為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡,路易氏小體的產(chǎn)生和神經(jīng)免疫的過度活化和功能異常。近年來,神經(jīng)炎癥、初始免疫和獲得性免疫與PD的發(fā)生和發(fā)展之間的關(guān)系研究日漸受到重視。同時,PD病人大腦黑質(zhì)致密部(Substantia nigra pars compacta,SNpc)T、B淋巴細(xì)胞的浸潤和外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)量的變化也表明外周免疫系統(tǒng)在PD的發(fā)病進程中發(fā)揮著重要的作用。PD是多系統(tǒng)進行性的復(fù)雜性病變,其致病機理研究的還不是很透徹,目前普遍為大家所接受的是PD是由遺傳因素、年齡因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)及其代謝產(chǎn)物1-甲基-4-苯基-2,3-二氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-2,3-dihydropyridiumion,MPP+)是目前研究的最為廣泛的可以引發(fā)PD的一個外源性神經(jīng)毒素。內(nèi)源性的MPTP類似物,1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline salsolinol,Sal)及其代謝產(chǎn)物1,2-二甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1,2(N)-dimethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,N-methyl-salsolinol,NMSal)現(xiàn)在被認(rèn)為是可以引發(fā)PD的內(nèi)源性神經(jīng)毒素,但是其具體的作用機制研究的還不是很清楚。我們課題組在內(nèi)源性神經(jīng)毒素Sal和NMSal與PD的發(fā)生和發(fā)展方面進行了大量的研究,提出了“內(nèi)源性神經(jīng)毒素惡性循環(huán)”導(dǎo)致PD的病因性假說。實驗室前期研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性神經(jīng)毒素Sal和NMSal可以引起多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞SH-SY5Y氧化應(yīng)激水平的升高、線粒體膜電位的變化、過表達alpha-synuclein(α-syn)蛋白的聚集以及細(xì)胞的凋亡。同時本實驗室研究發(fā)現(xiàn)PD模型大鼠(6-羥多巴胺)的淋巴細(xì)胞中Sal N甲基轉(zhuǎn)移酶水平與正常大鼠相比有所升高。這些研究都表明內(nèi)源性神經(jīng)毒素Sal和NMSal與PD的致病機理及神經(jīng)免疫密切相關(guān)。本課題圍繞神經(jīng)毒素MPP+、Sal和NMSal特異損傷的多巴胺能神經(jīng)元與淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的作用展開研究。主要研究內(nèi)容和研究結(jié)果如下:1.本課題采用SH-SY5Y(SH-SY5Y-EGFP)、U87和Jurkat三種細(xì)胞共培養(yǎng)模型,探索淋巴細(xì)胞在神經(jīng)毒素特異損傷的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞中的作用。首先采用SH-SY5Y-EGFP、U87和Jurkat(淋巴細(xì)胞系)三種細(xì)胞混合培養(yǎng)的方式對jurkat細(xì)胞在內(nèi)源性神經(jīng)毒素特異損傷sh-sy5y-egfp細(xì)胞中的作用進行了研究。為了區(qū)分混合培養(yǎng)體系中的sh-sy5y和u87細(xì)胞,此部分實驗采用的是穩(wěn)轉(zhuǎn)了綠色熒光蛋白egfp的sh-sy5y細(xì)胞,即sh-sy5y-egfp細(xì)胞。結(jié)果表明sal和nmsal不能誘導(dǎo)單獨培養(yǎng)sh-sy5y-egfp細(xì)胞內(nèi)源性α-syn蛋白的聚集,而u87細(xì)胞本身不表達α-syn蛋白;同時sal和nmsal也不能誘導(dǎo)sh-sy5y-egfp和u87兩種細(xì)胞混合培養(yǎng)的體系中sh-sy5y-egfp細(xì)胞中的內(nèi)源性α-syn蛋白的聚集;而sal和nmsal可以誘導(dǎo)sh-sy5y-egfp、u87和jurkat三種細(xì)胞混合培養(yǎng)體系中的sh-sy5y-egfp中的內(nèi)源性α-syn蛋白的聚集,并且聚集的α-syn蛋白可以通過細(xì)胞間轉(zhuǎn)運進入到u87細(xì)胞中;3種細(xì)胞混合培養(yǎng)體系中α-syn聚集的sh-sy5y-egfp細(xì)胞沒有發(fā)生凋亡和壞死,但其lc3蛋白(自噬的標(biāo)志蛋白)表達水平與對照細(xì)胞相比有所升高。提示jurkat細(xì)胞在sal和nmsal特異損傷的sh-sy5y-egfp細(xì)胞中發(fā)揮重要作用,可以協(xié)助sal和nmsal誘導(dǎo)sh-sy5y-egfp細(xì)胞中α-syn蛋白的聚集,同時α-syn蛋白的聚集可能與自噬的發(fā)生相關(guān);在sal和nmsal處理的sh-sy5y-egfp、u87和jurkat三種細(xì)胞混合培養(yǎng)的同時在其中加入自噬引發(fā)劑rapamycin,可以誘導(dǎo)混合培養(yǎng)體系中sh-sy5y-egfp細(xì)胞lc3表達水平的上調(diào)和α-syn蛋白聚集的減少,進一步提示jurkat細(xì)胞在sal和nmsal誘導(dǎo)的sh-sy5y-egfp、u87和jurkat三種細(xì)胞混合培養(yǎng)體系中的sh-sy5y-egfp細(xì)胞α-syn聚集過程中發(fā)揮重要的作用,同時證實聚集的α-syn蛋白有可能是通過自噬的過程降解的,但其具體的分子機制還需要進一步的實驗予以探討。本課題采用sh-sy5y-egfp、u87和hpbl(人源原代外周血淋巴細(xì)胞)三種細(xì)胞混合培養(yǎng)的方式對hpbl細(xì)胞在sal和nmsal特異損傷sh-sy5y-egfp細(xì)胞中的作用進行了研究。sal和nmsal可以誘導(dǎo)sh-sy5y-egfp、u87和hpbl三種細(xì)胞共培養(yǎng)體系中的sh-sy5y-egfp中的內(nèi)源性α-syn蛋白的聚集;同時在共培養(yǎng)體系中的α-syn聚集的sh-sy5y-egfp細(xì)胞中沒有發(fā)生細(xì)胞的凋亡,但是α-syn蛋白聚集的sh-sy5y-egfp細(xì)胞的lc3蛋白表達水平與對照細(xì)胞相比有所升高,在人源原代的外周血淋巴細(xì)胞中再一次證實淋巴細(xì)胞與sal和nmsal特異損傷的sh-sy5y-egfp細(xì)胞中的內(nèi)源性α-syn聚集過程密切相關(guān),并且自噬可能與聚集的α-syn蛋白的講解相關(guān)。2.本課題采用內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal和nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基對淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響進行研究。首先對條件性培養(yǎng)基中細(xì)胞因子的變化進行研究。我們對條件性培養(yǎng)基中的與pd的神經(jīng)免疫密切相關(guān)的12中細(xì)胞因子il-6、il-1β、tnf-α、ccl2、cxcl12、ccl20、cxcl4、il-2、ssao、α-syn、il-1、il-4的表達水平進行了檢測。結(jié)果顯示:經(jīng)內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal損傷的sh-sy5y與u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)jurkat/thp1細(xì)胞的增殖;而經(jīng)內(nèi)源性神經(jīng)毒素nmsal損傷的sh-sy5y與u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)jurkat細(xì)胞的增殖,同時可以降低nmsal對thp1細(xì)胞的毒性作用,減少細(xì)胞凋亡水平。以上實驗結(jié)果提示條件性培養(yǎng)基中存在一些變化的可溶性的小分子可以介導(dǎo)jurkat細(xì)胞的增殖,研究發(fā)現(xiàn)sal處理的條件性培養(yǎng)基中的il-6和ccl2水平與正常的培養(yǎng)基相比有所升高;而nmsal處理的條件性培養(yǎng)基中的il-6和cxcl12水平與正常的培養(yǎng)基相比有所升高,表明條件性培養(yǎng)基中的細(xì)胞因子在保護及誘導(dǎo)jurkat/thp1細(xì)胞的增殖的過程中發(fā)揮重要的作用,同時也說明sal和nmsal的作用機制有所不同;研究還發(fā)現(xiàn)外源性給予jurkat細(xì)胞il-6不能引起其細(xì)胞數(shù)量的變化,說明il-6細(xì)胞因子需要在其它細(xì)胞因子的協(xié)同作用下共同調(diào)控jurkat/thp1細(xì)胞的增殖速率。3.本課題采用外源性神經(jīng)毒素mpp+,以及內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal和nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基對jurkat(淋巴細(xì)胞系)細(xì)胞效應(yīng)機制進行研究。結(jié)果顯示:經(jīng)外源性神經(jīng)毒素mpp+損傷的sh-sy5y和u87的共培養(yǎng)體系的條件性培養(yǎng)基可以降低jurkat的生長速度,其中高濃度500μmmpp+損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基引起jurkat細(xì)胞的腫脹、直徑增大、細(xì)胞膜的損傷進而導(dǎo)致細(xì)胞壞死;而低濃度100μmmpp+損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以引起cdc2蛋白水平升高,g2/m期的細(xì)胞周期阻滯,進而導(dǎo)致的jurkat細(xì)胞生長速度的減慢。經(jīng)內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal和nmsal損傷的sh-sy5y與u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)jurkat細(xì)胞的增殖。同時研究發(fā)現(xiàn)sal損傷的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)jurkat細(xì)胞上il-6和ccl2的細(xì)胞因子受體il-6r和ccr2mrna水平的表達上調(diào),nmsal處理的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)jurkat細(xì)胞上il-6和cxcl12的細(xì)胞因子受體il-6r和cxcr4的mrna水平的表達上調(diào);sal和nmsal損傷的條件性培養(yǎng)基均可以活化jurkat細(xì)胞中的mtor信號通路,引起s6k1、4e-bp1、pi3k、akt、mtor蛋白磷酸化水平的升高和mtor的mrna表達水平的上調(diào);在sal和nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基培養(yǎng)jurkat細(xì)胞的同時,加入mtor的抑制劑rapamycin,可以抑制條件性培養(yǎng)基誘導(dǎo)的jurkat細(xì)胞的增殖,s6k1、4e-bp1、pi3k、akt、mtor蛋白磷化水平的下調(diào)和il-6r、ccr2、cxcr4和mtor的mrna表達水平的下調(diào)。以上結(jié)果均表明sal損傷的sh-sy5y和u87共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基中il-6和ccl2的升高和nmsal損傷的sh-sy5y和u87共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基中il-6和cxcl12的升高,可以誘導(dǎo)jurkat細(xì)胞通過t細(xì)胞抗原受體(tcellreceptor,tcr)激活mtor信號通路,進行引起細(xì)胞的增殖。4.本課題采用內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal和nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基對人源原代的外周血淋巴細(xì)胞(hpbl)的影響進行研究,對體外研究結(jié)果進行驗證。結(jié)果顯示:sal處理的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)hpbl細(xì)胞上細(xì)胞因子受體il-6r和ccr2mrna水平的表達上調(diào),nmsal處理的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)hpbl細(xì)胞上細(xì)胞因子受體il-6r和cxcr4的mrna水平的表達上調(diào);sal和nmsal處理的條件性培養(yǎng)基均可以活化hpbl細(xì)胞中的mtor信號通路,引起s6k1、4e-bp1、pi3k、akt、mtor蛋白磷酸化水平的升高和mtor的mrna表達水平的上調(diào),進而誘導(dǎo)hpbl細(xì)胞的增殖。5.本課題采用內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal和nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基對thp1細(xì)胞(單核細(xì)胞系)的影響進行研究。結(jié)果顯示:經(jīng)內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)thp1細(xì)胞的增殖。sal可以引起sh-sy5y和u87的共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基中ccl2細(xì)胞因子水平的升高,含有高ccl2細(xì)胞因子的條件性培養(yǎng)基可以通過thp1細(xì)胞中上調(diào)的受體ccr2引起s6k1、4e-bp1、pi3k、akt、mtor蛋白磷酸化水平的升高和mtor信號通路的活化,進而引起細(xì)胞的增殖;mtor抑制劑rapamycin可以降低條件性培養(yǎng)基誘導(dǎo)的thp1細(xì)胞s6k1、4e-bp1、pi3k、akt、mtor蛋白磷酸化水平,進而抑制其增殖。經(jīng)內(nèi)源性神經(jīng)毒素nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以降低nmsal對thp1的細(xì)胞毒性、凋亡水平、氧化應(yīng)激水平(mda和h2o2)、線粒體膜的腫脹和損傷、凋亡相關(guān)蛋白fadd、bax和caspase3的表達和活化水平,進而恢復(fù)和維持thp1細(xì)胞的功能。6.本課題采用內(nèi)源性神經(jīng)毒素nmsal右側(cè)黑質(zhì)定位損傷wistar雄性大鼠制造pd動物模型,研究特異損傷的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的影響。對體外實驗結(jié)果進行體內(nèi)實驗驗證。首先對nmsal黑質(zhì)定位損傷pd大鼠模型的成功與否進行驗證,結(jié)果表明模型大鼠黑質(zhì)紋狀體區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量有所減少;同時發(fā)生了α-syn蛋白的聚集;并且阿普嗎啡可以誘導(dǎo)模型大鼠向健側(cè)(即左側(cè))旋轉(zhuǎn)行為學(xué)的發(fā)生。這些結(jié)果都表明nmsal右側(cè)黑質(zhì)定位損傷的pd大鼠模型是成功的。接下來我們對nmsal右側(cè)黑質(zhì)定位損傷的wistar雄性大鼠的外周血t淋巴細(xì)胞進行了研究,結(jié)果表明注射了nmsal的大鼠與正常的大鼠和注射pbs的大鼠相比其外周血血漿中的細(xì)胞因子cxcl12、il-6和tnf-α的表達水平有所升高;cd3+cd8+t淋巴細(xì)胞百分比沒有變化,而cd3+cd4+、cd3+tcrvβ8.2/8.4和th2的t淋巴細(xì)胞百分比有所增加;同時cd3+cd4+和cd3+cd8+的淋巴細(xì)胞增殖速度有所提高;并且t淋巴細(xì)胞的s6k1、4e-bp1、pi3k、akt、mtor蛋白磷酸化水平有所升高,mtor信號通路有所活化;提示cd3+cd4+和cd3+cd8+t淋巴細(xì)胞增殖可能是通過活化的mtor信號通路實現(xiàn)的。進一步在體內(nèi)模型中驗證了內(nèi)源性神經(jīng)毒素特異損傷的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞可以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞通過mtor信號通路進行增殖。本論文研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒素特異損傷的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞與淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的的增殖和免疫功能恢復(fù)及過度活化密切相關(guān),內(nèi)源性神經(jīng)毒素sal和nmsal可以誘導(dǎo)sh-sy5y-egfp、u87和jurkat/hpbl混合培養(yǎng)體系中sh-sy5y-egfp細(xì)胞中內(nèi)源性α-syn蛋白的聚集。sal和nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)jurkat(淋巴細(xì)胞系)/hpbl(人源原代外周血淋巴細(xì)胞)的增殖。同時sal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)thp1(單核細(xì)胞系)的增殖;而nmsal損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基對thp1細(xì)胞的作用與jurkat細(xì)胞的作用有所不同,其可以降低nmsal對thp1的毒性作用,進而減少thp1的死亡。外源性神經(jīng)毒素mpp+損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基對jurkat細(xì)胞的作用與sal和nmsal不同,其中高濃度500μmmpp+損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以導(dǎo)致jurkat的壞死,低濃度100μmmpp+損傷的sh-sy5y和u87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以導(dǎo)致jurkat的g2/m期細(xì)胞周期的阻滯,進而減少jurkat細(xì)胞的數(shù)量。實驗結(jié)果提示sal和nmsal損傷的條件性培養(yǎng)基可以提高單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖速度,導(dǎo)致單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的過度活化,對多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞造成損傷(如α-syn蛋白的聚集),加速PD的病程進展。而MPP+損傷的SH-SY5Y和U87細(xì)胞共培養(yǎng)的條件性培養(yǎng)基可以降低Jurkat(淋巴細(xì)胞)的細(xì)胞數(shù)量,影響其免疫功能,降低機體免疫防護,可能進一步加劇PD的病程進展。本論文的實驗結(jié)果表明內(nèi)源性神經(jīng)毒素Sal和NMSal與外源性神經(jīng)毒素MPP+損傷的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的效應(yīng)不同,提示神經(jīng)毒素特異損傷的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞與淋巴細(xì)胞或是單核細(xì)胞的免疫功能密切相關(guān),同時表明淋巴細(xì)胞在多巴胺能神經(jīng)元α-syn蛋白的聚集過程中發(fā)揮一定的作用,為今后研究PD病理機制及其治療提供一條新的思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R742.5

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8 李寶園;豐玲;王雁春;郭敏芳;馬存根;;睪丸支持細(xì)胞誘導(dǎo)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化作用研究[A];2008年神經(jīng)內(nèi)分泌暨神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)術(shù)研討會論文摘要匯編[C];2008年

9 王國權(quán);趙忠新;趙瑛;;褪黑素對多巴胺能神經(jīng)元的保護作用[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

10 胡琦;康慧聰;劉小艷;許峰;朱隧強;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為多巴胺能神經(jīng)元的實驗研究[A];第九次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2006年

相關(guān)重要報紙文章 前1條

1 張中橋;培補肝腎藥可保護多巴胺能神經(jīng)元[N];中國醫(yī)藥報;2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 呂立;順序性化學(xué)誘導(dǎo)促大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化治療帕金森的實驗研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2010年

2 高健;神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和白細(xì)胞介素-1α促進大鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元的實驗研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2006年

3 徐曉帆;黃芩莖葉總黃酮對多巴胺能神經(jīng)元的保護作用[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

4 范瑞芳;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外定向分化為多巴胺能神經(jīng)元的實驗研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2009年

5 劉晶;榆紫葉甲Ambrostoma quadriim-pressum腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的免疫組織化學(xué)定位研究[D];東北師范大學(xué);2010年

6 李海波;過表達野生型及帕金森病相關(guān)突變型α-synuclein對人胚胎干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化的影響[D];中南大學(xué);2010年

7 羅彥妮;外源性血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化的實驗研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2009年

8 葉杰明;沉默信息調(diào)節(jié)因子1在脂多糖激活小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元毒性損傷中的保護作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

9 李燕皎;胚胎干細(xì)胞定向誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元及其對食蟹猴的移植研究[D];云南大學(xué);2015年

10 羅小丹;血管緊張素Ⅱ體外誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化為多巴胺能神經(jīng)元的機制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

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本文編號：1752407