本文選題：多發(fā)性硬化 + 實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是以炎細(xì)胞浸潤(rùn)、髓鞘脫失和繼發(fā)軸索損傷為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerves system,CNS)自身免疫性脫髓鞘疾病。MS的病因復(fù)雜,涉及環(huán)境、遺傳易感性等諸多因素。盡管其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但越來(lái)越多的證據(jù)表明,抗原特異性Th17細(xì)胞介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)和執(zhí)行免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的功能異常在MS的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。Th17細(xì)胞在外周免疫器官的生成及其向CNS的浸潤(rùn),在MS和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的發(fā)病機(jī)制中都起到重要的作用。Th17細(xì)胞及其特征性細(xì)胞因子interleukin(IL)-17通過(guò)多種機(jī)制參與MS病理?yè)p傷過(guò)程,IL-17可以通過(guò)與血腦屏障(blood brain barrier,BBB)中內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的IL-17R結(jié)合,減少緊密結(jié)合蛋白表達(dá)而破壞BBB,促進(jìn)炎細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn),誘導(dǎo)促炎因子生成等多種途徑進(jìn)一步加重免疫反應(yīng)。而Treg細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞接觸依賴的途徑來(lái)達(dá)到對(duì)自身反應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞活化和增殖的控制。外界抗原等刺激可以使淋巴細(xì)胞向不同的細(xì)胞功能亞群分化,不同功能的T細(xì)胞亞群需要不同的能量和生物合成途徑來(lái)維持其特殊功能需要。隨著不斷的研究,細(xì)胞代謝已經(jīng)被認(rèn)為是T細(xì)胞特殊功能的重要調(diào)節(jié)因素,在激活的效應(yīng)T細(xì)胞中為滿足生物合成的需要和產(chǎn)生足夠的能量,細(xì)胞代謝方式從以氧化磷酸化為主向有氧糖酵解為主轉(zhuǎn)換。相反,在靜止T細(xì)胞和Treg細(xì)胞中,氧化磷酸化卻作為主要能量供應(yīng)代謝方式。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶(Mammalian target of rapamycin,mTOR)是一種進(jìn)化保守的絲氨酸蘇氨酸激酶,除了在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活、代謝等方面起作用外,在輔助T細(xì)胞的活化和分化過(guò)程中也具有至關(guān)重要的作用。mTOR及其下游低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducer factor-1α,HIF-1α)參與的糖酵解代謝在Th17細(xì)胞的分化發(fā)展過(guò)程中起到重要作用。HIF-1α還調(diào)節(jié)多種參與糖酵解代謝的基因,包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transportprotein1,glut1)、丙酮酸激酶m2(pyruvatekinasem2,pkm2),而這些基因編碼了參與調(diào)節(jié)糖酵解代謝的酶,并在效應(yīng)t細(xì)胞的分化及功能決定過(guò)程中起作用。腺苷酸激活蛋白激酶(amp-activatedproteinkinase,ampk)是受多種代謝刺激調(diào)控的高度保守的細(xì)胞能量感受器,ampk和mtor在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和免疫的信號(hào)連接途徑中起到相反的作用,ampk可以通過(guò)磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體2(tuberoussclerosiscomplex2,tsc2)、mtorc1的結(jié)構(gòu)蛋白raptor來(lái)抑制mtor的功能。ampk可以通過(guò)抑制mtor介導(dǎo)的糖酵解代謝和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝進(jìn)而影響th17細(xì)胞和treg細(xì)胞的產(chǎn)生。二甲雙胍(metformin,met)是廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的一線臨床用藥。它的藥理作用和ampk的激活有關(guān)。二甲雙胍除了降糖作用外,在抗炎、抗氧化、輔助巨噬細(xì)胞向不同類型轉(zhuǎn)換等方面的作用逐漸被人們關(guān)注,并已有用于治療除糖尿病外的多種疾病的實(shí)驗(yàn)研究�；趍tor及ampk的相互作用及其通路對(duì)于效應(yīng)t細(xì)胞的可能作用,我們考慮met可能對(duì)eae具有保護(hù)作用,且這種保護(hù)作用是通過(guò)對(duì)于t細(xì)胞的調(diào)節(jié)達(dá)到的。在我們的研究中,我們利用mog35-55免疫c57bl/6小鼠制備eae模型,觀察給予met干預(yù)是否對(duì)于eae具有保護(hù)作用,以及它對(duì)eae模型中th17細(xì)胞和treg細(xì)胞反應(yīng)的影響,并對(duì)met是否通過(guò)調(diào)節(jié)mtor/hif-1α通路來(lái)進(jìn)一步調(diào)節(jié)th17/treg細(xì)胞平衡進(jìn)行研究。第一部分二甲雙胍通過(guò)調(diào)節(jié)th17/treg細(xì)胞平衡改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎病情目的:建立c57bl/6小鼠eae模型,應(yīng)用二甲雙胍干預(yù),觀察用藥干預(yù)組和eae模型組發(fā)病情況及脊髓中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況,觀察兩組中th17細(xì)胞和treg細(xì)胞數(shù)量變化及相應(yīng)的特征性炎癥因子、轉(zhuǎn)錄因子的變化。方法:1采用近交系雌性c57bl/6小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,周齡8-10周,體重為18-20g。應(yīng)用mog35-55作為抗原,與完全弗氏佐劑和結(jié)核菌素混合后給予小鼠背部皮下注射,并于免疫當(dāng)天(即第0h)及第2天(即48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(ptx),建立eae動(dòng)物模型。2將雌性c57bl/6小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、eae模型組和met治療組。自免疫后第1天(免疫當(dāng)日記作第0天)開(kāi)始,met治療組小鼠給予每日腹腔注射met100mg/kg,正常對(duì)照組及eae模型組小鼠每日腹腔注射等量的生理鹽水。自免疫日開(kāi)始,每日給予小鼠兩次神經(jīng)功能評(píng)分,并測(cè)量體重,連續(xù)觀察30天,神經(jīng)功能評(píng)分采用knoz評(píng)分法。3應(yīng)用he染色對(duì)小鼠脊髓切片進(jìn)行染色,觀察脊髓組織中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度。4應(yīng)用流式細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)各組小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)懸液中th17細(xì)胞和treg細(xì)胞的比例。5應(yīng)用elisa檢測(cè)方法檢測(cè)脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中的炎癥因子il-17a、il-10、tgf-β含量。6應(yīng)用qpcr方法檢測(cè)小鼠脾組織及脊髓組織中炎癥因子il-17a、il-10、tgf-βmrna轉(zhuǎn)錄水平和th17細(xì)胞和treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子rorγt、foxp3mrna轉(zhuǎn)錄水平。7采用spss16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(x±s)表示。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。發(fā)病率用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,以百分比表示。臨床神經(jīng)功能評(píng)分用mann whitneyu檢驗(yàn)。多組計(jì)量資料均數(shù)的比較:方差齊時(shí)應(yīng)用one-way-anova中snk-q檢驗(yàn)進(jìn)行方差分析,方差不齊時(shí)應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。以p0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1met對(duì)于eae發(fā)病率及臨床評(píng)分的影:met降低了eae的發(fā)病率(p0.05)并改善了eae發(fā)病的臨床癥狀(p0.01)。2met減少eae中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性細(xì)胞浸潤(rùn):發(fā)病高峰期eae模型組小鼠脊髓組織炎癥評(píng)分較met治療組比較明顯增加(p0.01)。3met減輕eae中th17細(xì)胞反應(yīng):流式細(xì)胞檢測(cè)th17細(xì)胞含量顯示met治療組th17細(xì)胞比例較eae模型組下降(p0.01)。elisa檢測(cè)脾細(xì)胞上清培養(yǎng)液中il-17a含量顯示met治療組細(xì)胞因子il-17a含量低于eae模型組(p0.01)。qpcr檢測(cè)結(jié)果顯示脾組織中th17細(xì)胞的特征性轉(zhuǎn)錄因子rorγtmrna轉(zhuǎn)錄水平在met治療組下降(p0.01)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,il-17a和rorγtmrna轉(zhuǎn)錄水平在met治療組中下降(p0.01)。4met促進(jìn)了eae中treg細(xì)胞反應(yīng):流式細(xì)胞檢測(cè)treg細(xì)胞含量顯示met治療組treg細(xì)胞比例較eae模型組提高(p0.01)。elisa檢測(cè)脾細(xì)胞上清培養(yǎng)液中il-10、tgf-β顯示met治療組細(xì)胞因子含量高于eae模型組(p0.01)。qpcr檢測(cè)結(jié)果顯示脾組織中il-10、tgf-β和foxp3mrna轉(zhuǎn)錄水平在met治療組中提高(p0.01)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,il-10、tgf-β和foxp3mrna轉(zhuǎn)錄水平在met治療組中提高(p0.01)。第二部分ampk/mtor信號(hào)通路中涉及代謝的分子在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎疾病中的動(dòng)態(tài)變化目的:建立c57bl/6小鼠eae模型,按照疾病模型發(fā)病規(guī)律將病程分為發(fā)病初期、發(fā)病高峰期、疾病緩解期,在發(fā)病各個(gè)時(shí)期檢測(cè)ampk及mtor/hif-1α通路參與細(xì)胞代謝的hif-1α、glut1、pkm2的表達(dá)情況。方法:1采用近交系雌性c57bl/6小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,周齡8-10周,體重為18-20g。應(yīng)用mog35-55作為抗原,與完全弗氏佐劑和結(jié)核菌素混合后給予小鼠背部皮下注射,并于免疫當(dāng)天(即第0h)及第2天(即48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(ptx),建立eae動(dòng)物模型。自免疫日開(kāi)始,每日給予小鼠兩次神經(jīng)功能評(píng)分,并測(cè)量體重連續(xù)觀察30天,神經(jīng)功能評(píng)分采用knoz評(píng)分法。2根據(jù)疾病病程在發(fā)病初期(免疫后13d)、發(fā)病高峰期(免疫后20d)、疾病緩解期(免疫后30d)分別對(duì)eae小鼠脾組織進(jìn)行取材,應(yīng)用westernblot方法檢測(cè)脾組織中ampk、qampk、hif-1α蛋白表達(dá),應(yīng)用qpcr檢測(cè)方法檢測(cè)脾組織中hif-1α、glut1、pkm2及th17細(xì)胞特征性細(xì)胞因子il-17,特征性轉(zhuǎn)錄因子rorγt,treg細(xì)胞特征性轉(zhuǎn)錄因子foxp3mrna轉(zhuǎn)錄水平。3采用spss16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(x±s)表示。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。多組計(jì)量資料均數(shù)的比較:方差齊時(shí)應(yīng)用one-way-anova中snk-q檢驗(yàn)進(jìn)行方差分析,方差不齊時(shí)應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。以p0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1eae發(fā)病情況:eae組小鼠的發(fā)病率為100%,平均發(fā)病時(shí)間為12.40±1.83天,平均達(dá)峰時(shí)間為19.0±1.25天。高峰期神經(jīng)功能評(píng)分2.85±0.24分。2hif-1α在疾病發(fā)病過(guò)程中的變化:westernblot結(jié)果顯示發(fā)病初期較正常對(duì)照組無(wú)明顯變化;發(fā)病高峰期hif-1α表達(dá)較正常對(duì)照組明顯增高(p0.01)。發(fā)病高峰期hif-1α表達(dá)較發(fā)病初期增高(p0.05)。發(fā)病高峰期hif-1α表達(dá)較發(fā)病緩解期增高。發(fā)病緩解期較正常對(duì)照組無(wú)明顯變化。qpcr結(jié)果顯示發(fā)病高峰期hif-1αmrna轉(zhuǎn)錄較正常對(duì)照升高(p0.01)。發(fā)病高峰期hif-1αmrna轉(zhuǎn)錄較發(fā)病初期增高。發(fā)病高峰期與發(fā)病緩解期相比,hif-1αmrna轉(zhuǎn)錄增高。發(fā)病緩解期較正常對(duì)照組hif-1αmrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.05)。3glut1在疾病發(fā)病過(guò)程中的變化:pcr結(jié)果顯示發(fā)病初期、發(fā)病高峰期、發(fā)病緩解期較正常對(duì)照組glut1mrna轉(zhuǎn)錄水平增高(發(fā)病初期、發(fā)病高峰期p0.01,發(fā)病緩解期p0.05)。發(fā)病高峰期與發(fā)病初期相比,glut1mrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.01)。發(fā)病高峰期與發(fā)病緩解期相比,glut1mrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.01)。發(fā)病初期較發(fā)病緩解期glut1mrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.05)。4pkm2在疾病發(fā)病過(guò)程中的變化:qpcr結(jié)果顯示發(fā)病高峰期pkm2mrna轉(zhuǎn)錄較正常對(duì)照、發(fā)病初期、緩解期相比升高(p0.01)。發(fā)病初期、緩解期較正常對(duì)照組相比無(wú)明顯變化。5rorγt在疾病發(fā)病過(guò)程中的變化:qpcr結(jié)果顯示發(fā)病初期、發(fā)病高峰期、發(fā)病緩解期較正常對(duì)照組rorγtmrna轉(zhuǎn)錄水平增高(p0.01)。發(fā)病高峰期較發(fā)病初期,緩解期相比,rorγtmrna轉(zhuǎn)錄水平增高(p0.01)。緩解期較發(fā)病初期比,rorγtmrna轉(zhuǎn)錄水平增高(p0.05)。6il-17在疾病發(fā)病過(guò)程中的變化:qpcr結(jié)果顯示發(fā)病高峰期、發(fā)病緩解期較正常對(duì)照組il-17mrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.01)。發(fā)病高峰期、發(fā)病緩解期較發(fā)病初期相比,il-17mrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.01)。高峰期較緩解期比,il-17mrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.01)。7ampkα在疾病發(fā)病過(guò)程中活化程度的變化:westernblot結(jié)果顯示發(fā)病初期、發(fā)病高峰期較正常對(duì)照組無(wú)明顯變化;發(fā)病高峰期較發(fā)病初期ampkα蛋白磷酸化程度增高(p0.05)。發(fā)病緩解期較正常對(duì)照組、發(fā)病初期、發(fā)病高峰期相比,ampkα蛋白磷酸化程度明顯增高(p0.01)。8foxp3在疾病發(fā)病過(guò)程中的變化:qpcr結(jié)果顯示發(fā)病初期、高峰期較正常對(duì)照組foxp3mrna轉(zhuǎn)錄無(wú)明顯變化。發(fā)病緩解期較發(fā)病初期、發(fā)病高峰期相比,foxp3mrna轉(zhuǎn)錄增高(p0.01)。發(fā)病緩解期較正常對(duì)照組相比,foxp3mrna轉(zhuǎn)錄無(wú)明顯變化。第三部分二甲雙胍通過(guò)激活ampk抑制mtor/hif-1α通路發(fā)揮對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的保護(hù)作用目的:建立c57bl/6小鼠eae模型,給予二甲雙胍干預(yù),觀察eae模型組和met治療組小鼠脾組織中ampk激活水平的變化及其對(duì)下游mtor活性抑制的變化情況。并對(duì)mtor/hif-1α通路參與細(xì)胞代謝的hif-1α、glut1、pkm2在兩組中的表達(dá)差異進(jìn)行比較。方法:1采用近交系雌性c57bl/6小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,周齡8-10周,體重為18-20g。應(yīng)用mog35-55作為抗原,與完全弗氏佐劑和結(jié)核菌素混合后給予小鼠背部皮下注射,并于免疫當(dāng)天(即第0h)及第2天(即48h)分兩次腹腔注射0.5ml百日咳毒素(ptx),建立eae動(dòng)物模型。2將雌性c57bl/6小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、eae模型組和met治療組。自免疫后第1天(免疫當(dāng)日記作第0天)開(kāi)始,met治療組小鼠給予每日腹腔注射met100mg/kg,正常對(duì)照組及eae模型組小鼠每日腹腔注射等量的生理鹽水。自免疫日開(kāi)始,每日給予小鼠兩次神經(jīng)功能評(píng)分,并測(cè)量體重,神經(jīng)功能評(píng)分采用knoz評(píng)分法。3在疾病高峰期對(duì)各組小鼠脾組織取材,應(yīng)用westernblot方法檢測(cè)脾組織中ampk、pampk、s6k1、ps6k1、hif-1α、il-17蛋白表達(dá)情況,應(yīng)用qpcr檢測(cè)方法檢測(cè)脾組織中hif-1α、glut1、pkm2mrna轉(zhuǎn)錄水平。4采用spss16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(x±s)表示。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)。多組計(jì)量資料均數(shù)的比較:方差齊時(shí)應(yīng)用one-way-anova中snk-q檢驗(yàn)進(jìn)行方差分析,方差不齊時(shí)應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。以p0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1westernblot方法檢測(cè)脾組織中pampkα/ampkα:eae模型組較正常對(duì)照組pampkα/ampkα比較無(wú)明顯差異。met治療組較正常對(duì)照組、eae模型組pampkα/ampkα表達(dá)增加(p0.01)。2westernblot方法檢測(cè)脾組織中ps6k1/s6k1:eae模型組較正常對(duì)照組比較ps6k1/s6k1升高(p0.01)。met治療組較eae模型組比較ps6k1/s6k1減低(p0.05)。met治療組較正常對(duì)照組比較ps6k1/s6k1無(wú)明顯變化。3westernblot、qpcr檢測(cè)脾組織中hif-1α蛋白表達(dá)水平及mrna轉(zhuǎn)錄:westernblot結(jié)果顯示eae模型組較正常對(duì)照組比較hif-1α蛋白表達(dá)升高(p0.01)。met治療組較eae模型組比較hif-1α蛋白表達(dá)減低(p0.01)。met治療組較正常對(duì)照組比較hif-1α蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化。qPCR結(jié)果顯示EAE模型組較正常對(duì)照組比較HIF-1αmRNA轉(zhuǎn)錄水平升高(P0.01)。MET治療組較EAE模型組比較HIF-1αmRNA轉(zhuǎn)錄水平減低(P0.01)。MET治療組較正常對(duì)照組比較HIF-1αmRNA轉(zhuǎn)錄水平升高(P0.01)。4 Western Blot、qPCR方法檢測(cè)脾組織中IL-17蛋白表達(dá)水平及mRNA轉(zhuǎn)錄:Western Blot結(jié)果顯示EAE模型組較正常對(duì)照組比較IL-17蛋白表達(dá)升高(P0.01)。MET治療組較EAE模型組比較IL-17α蛋白表達(dá)減低(P0.05)。MET治療組較正常對(duì)照組比較IL-17蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化。qPCR結(jié)果顯示EAE模型組較正常對(duì)照組比較IL-17mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高(P0.01)。MET治療組較EAE模型組比較IL-17mRNA轉(zhuǎn)錄水平減低(P0.01)。MET治療組較正常對(duì)照組比較IL-17mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高(P0.01)。5 qPCR方法檢測(cè)脾組織中Glut1mRNA轉(zhuǎn)錄:EAE模型組較正常對(duì)照組比較Glut1mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高(P0.01)。MET治療組較EAE模型組比較Glut1mRNA轉(zhuǎn)錄水平減低(P0.01)。MET治療組較正常對(duì)照組比較Glut1轉(zhuǎn)錄水平減低(P0.05)。6 qPCR方法檢測(cè)脾組織中PKM2 mRNA轉(zhuǎn)錄:EAE模型組較正常對(duì)照組比較PKM2mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高(P0.01)。MET治療組較EAE模型組比較PKM2mRNA轉(zhuǎn)錄水平減低(P0.01)。MET治療組較正常對(duì)照組比較PKM2mRNA轉(zhuǎn)錄水平減低(P0.01)。結(jié)論:1應(yīng)用MOG35-55免疫C57BL/6雌性小鼠成功建立EAE模型,給予MET干預(yù)可以降低動(dòng)物發(fā)病率并減輕了EAE發(fā)病的臨床癥狀,抑制了炎癥細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)。2應(yīng)用MET干預(yù),通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞比例,調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的特征性炎癥因子和轉(zhuǎn)錄因子在外周免疫器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)而達(dá)到對(duì)EAE的保護(hù)作用。3參與細(xì)胞代謝的HIF-1α、Glut1、PKM2、AMPK在疾病中的變化規(guī)律與疾病發(fā)生發(fā)展、Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在疾病中的變化有關(guān)。應(yīng)用MET干預(yù),通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK/mTOR/HIF-1α信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)EAE的保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R744.51
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本文編號(hào)：1736056