本文選題：帕金森病　切入點(diǎn)：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型　出處：《浙江大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：帕金森病(Parkinson's disease)是中老年人最常見的神經(jīng)退行性運(yùn)動障礙。到目前為止,世界范圍內(nèi)尚沒有有效治愈此病的方法,這給帕金森病患者的日常生活,及其所在家庭以及社會都造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。帕金森病的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未徹底闡明,中腦黑質(zhì)區(qū)域內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元不可逆地進(jìn)行性丟失被認(rèn)為是帕金森病主要的病理生理基礎(chǔ)。目前帕金森病的一線治療方法是長期藥物治療,對于藥物治療效果不理想的患者,二線治療是深部腦刺激治療,遺憾的是,兩種治療方法建立多年來,效果均一直難以令人滿意。 制約近年來帕金森病研究的可能原因,一是腦結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性,超越了既往傳統(tǒng)研究方法和理論所能把握的范圍；二是目前的帕金森病動物模型仍然存在著諸多問題,不利于預(yù)測已有研究結(jié)果在人類患者上的應(yīng)用效果。因此,發(fā)展或引入新的基本理論和更好的驗證工具,可能為突破目前帕金森病研究的瓶頸提供新的動力。故而本研究擬在基本理論和動物模型兩方面進(jìn)行嘗試,對其進(jìn)行一些新的構(gòu)建。 在基本理論方面,隨著對腦研究的不斷推進(jìn),人們逐漸認(rèn)識到大腦作為目前已知最為復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)之一,具有極其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能。越來越多的研究表明,很多大腦的高級功能,無論是運(yùn)動、記憶或是情感,都承載于不同層次的神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中,因此,尋找更合適分析這類問題的新分析方法,便成為一種新的探尋腦及其疾病的重要方向。 鑒于此,本研究分析了現(xiàn)有的神經(jīng)示蹤數(shù)據(jù)庫(也即構(gòu)建腦解剖網(wǎng)絡(luò)的基本結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù))的基本現(xiàn)狀,發(fā)現(xiàn)目前尚缺乏一種整合不同研究數(shù)據(jù)的方法,因而難于獲得較大規(guī)模的可分析的腦解剖網(wǎng)絡(luò)。為此,本研究首先提出一套能夠整合不同來源的連接數(shù)據(jù)的算法,從而全面地利用了現(xiàn)有的連接數(shù)據(jù),生成了首個可用于后續(xù)分析的恒河猴全腦宏觀網(wǎng)絡(luò)模型。在此過程中,本研究使用統(tǒng)計試驗的方法證實了模型中的不確定性部分對最終結(jié)論的影響較小,模型適用性好。在此基礎(chǔ)上,本研究依據(jù)現(xiàn)有對帕金森病病理生理機(jī)制的認(rèn)識,在該網(wǎng)絡(luò)模型中模擬了進(jìn)展期帕金森病的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；再次,基于正常與帕金森病的全腦網(wǎng)絡(luò)模型,本研究運(yùn)用圖論等基本原理和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法,初步描述并比較了理論模型中帕金森病發(fā)病前后腦網(wǎng)絡(luò)各個腦區(qū)的改變,并利用降維方法給出了帕金森病全腦網(wǎng)絡(luò)層面各腦區(qū)的變化模式。簡單地說,結(jié)果顯示各個腦區(qū)節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)中心性發(fā)生了不同的改變,如尾狀核和殼核的輸出角色明顯降低；蒼白球的中介角色明顯增加；杏仁核的接收角色明顯降低；其它腦區(qū),如前額葉(包括運(yùn)動前區(qū))、丘腦、丘腦底核、海馬、視皮層以及島葉等也按各自的模式出現(xiàn)相對明顯的中心性改變。 建立了合適的網(wǎng)絡(luò)分析方法后,我們能夠方便地將帕金森病的腦網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變?yōu)榭晒┯嬎惴治龅臄?shù)學(xué)模型。然而,僅將現(xiàn)實問題轉(zhuǎn)化為數(shù)學(xué)模型是不夠的,還需要將模型計算出的結(jié)果在與之對應(yīng)的可靠的動物模型上進(jìn)行驗證。因此,開發(fā)與計算模型相匹配的動物模型也對未來的研究非常重要。在各種動物模型中,非人靈長類模型有著十分明顯的優(yōu)勢,因而適合于作為可靠的驗證工具。 因此,在動物模型方面,本研究首先闡述了現(xiàn)有非人靈長類動物模型存在的問題,諸如帕金森病細(xì)胞損傷不完全,病理性的神經(jīng)損傷和癥狀體征無法長期穩(wěn)定,難以避免消化系統(tǒng)損傷及其它急慢性不良反應(yīng),癥狀和發(fā)病進(jìn)程的個體差異很大,建模時和成模后基本生理狀況很差,死亡率高等。各種問題背后實質(zhì)上體現(xiàn)了造模過程的“特異性不足”,這也正是動物模型需要與計算模型相銜接的“接口”。為解決此問題,本研究分析并選用1-Methyl-4-phenylpyridinium iodide (MPP+)的生理鹽水溶液作為損毀藥物,特別設(shè)計了可同時滿足給藥方便、周邊損傷小、特異性高的給藥路徑,通過改進(jìn)的磁共振輔助的立體定位技術(shù),將MPP+精確地送入恒河猴一側(cè)黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)。實驗通過對實驗猴進(jìn)行長期的研究人員回避的行為錄像,定期進(jìn)行的體重測量、呼吸計數(shù)和靜脈血檢驗等相關(guān)指標(biāo)的采集和分析,以及最終的病理切片和免疫組化,證實了通過本實驗設(shè)計的方法,恒河猴一側(cè)黑質(zhì)-紋狀體通路中的多巴胺能神經(jīng)元可以獲得精確和完整的損毀,而不影響臨近的多巴胺能通路；其相關(guān)癥狀可以保持長期(至少28周)穩(wěn)定,基本情況可以保持長期(至少28周)良好。其建模的快捷性、特異性、安全性優(yōu)于現(xiàn)有模型,更適宜進(jìn)行長期“無毒”的細(xì)胞移植研究和行為任務(wù)研究。 本研究提供的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和非人靈長類動物模型,具有同樣的特異性和可操作性,可以在完整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中特異性的對某一節(jié)點(diǎn)或通路進(jìn)行精確干預(yù),因而兩者可以方便地聯(lián)合使用,達(dá)到相互解釋和預(yù)測的目的。在理論計算和實際驗證層次上,同時提供高效特異的控制變量,將為未來的研究提供更多和更加科學(xué)的可能性。綜上,本研究提供的新型帕金森病模型(體系),為未來帕金森病研究提供了新的基本理論和實驗工具,并為兩者的聯(lián)合使用奠定了一定基礎(chǔ)。
[Abstract]:Parkinson ' s disease is the most common neurodegenerative motor disorder in the aged and the elderly . So far , there has been no effective cure for Parkinson ' s disease . The etiology and pathogenesis of Parkinson ' s disease have not been fully elucidated .

The possible causes of Parkinson ' s disease research in recent years are the complexity of brain structure and function , which goes beyond the scope of traditional research methods and theories .
Second , there are many problems still exist in the animal model of Parkinson ' s disease , which is not conducive to the prediction of the application effect of the existing research results on human patients . Therefore , it is possible to develop or introduce new basic theories and better verification tools , which may provide new impetus for the breakthrough of the bottleneck of Parkinson ' s disease research .

In the basic theory , with the continuous improvement of brain research , people gradually realize that the brain is one of the most complex network systems , and has extremely complex structure and function . More and more research shows that many advanced functions of the brain , whether moving , memory or emotion , are carried on neural circuits and neural networks at different levels . Therefore , finding a new analytical method for more suitable analysis of these problems becomes an important direction for finding the brain and its disease .

In the light of this , the present study has analyzed the basic present situation of the existing nerve tracing database ( i.e . , the basic structure data of constructing the brain anatomy network ) , and it is found that there is not a method for integrating the data of different sources .
Thirdly , based on the whole brain network model of normal and Parkinson ' s disease , this paper describes and compares the changes of the brain regions of the brain network before and after the onset of Parkinson ' s disease in the theoretical model by using the theory of graph theory and the complex network analysis method .
There was a significant increase in the mediating role of the pallidus ;
The receiving characters of the almond kernel are obviously reduced ;
Other brain regions , such as the frontal lobe ( including the exercise zone ) , the thalamus , the nucleus of the thalamus , the hippocampus , the visual cortex , and the islands , also exhibit a relatively significant central change in their respective patterns .

However , it is not enough to transform the brain network of Parkinson ' s disease into a mathematical model which can be used for calculation analysis . However , it is not enough to convert the real problem into a mathematical model , and it is necessary to validate the results obtained by the model on a reliable animal model corresponding to it . Therefore , it is very important to develop an animal model that matches the computational model . In various animal models , the non - human primate model has obvious advantages and is suitable for a reliable verification tool .

In order to solve this problem , it is very difficult to avoid digestive system injury and other acute and chronic adverse reactions , and it is difficult to avoid digestive system injury and other acute and chronic adverse reactions , and it is difficult to avoid digestive system injury and other acute and chronic adverse reactions .
The related symptoms can be maintained for a long period of time ( at least 28 weeks ) , and the basic condition can be maintained for a long time ( at least 28 weeks ) .

The neural network model and the non - human primate animal model provided by the study have the same specificity and operability , can perform precise intervention on a certain node or channel in a complete neural network , so that both can be conveniently combined and used , thus achieving the purpose of mutual explanation and prediction .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R742.5;R-332

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1716376