本文選題：早發(fā)性帕金森病　切入點(diǎn)：常染色體隱性遺傳　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：背景帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的具有復(fù)雜的臨床表現(xiàn)的神經(jīng)變性疾病,其特征性病理改變在于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失以及殘存神經(jīng)元中路α-突觸核蛋白的聚集。臨床表現(xiàn)主要為出現(xiàn)錐體外系的功能紊亂的典型癥狀,如運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢反射異常等,嚴(yán)重亦可有記憶障礙和癡呆。全球65歲以上人口中,該病的發(fā)病率為1-2%,80歲以上人口的發(fā)病率為4%。目前已明確散發(fā)性PD與各種環(huán)境因素相關(guān),包括暴露于神經(jīng)毒素(MPTP)、殺蟲劑和除草劑,如魚藤酮、百草枯等。然而隨著研究的日益深入,有越來越多的證據(jù)表明遺傳因素在疾病的發(fā)病過程中起著重要的作用,由基因突變引起的家族性PD約占PD患者的10-15%。早發(fā)型帕金森病(Early-onset Parkinson’s disease,EPOD)是帕金森病的一種形式,首發(fā)癥狀主要出現(xiàn)在40歲之前,且多為常染色體隱性遺傳,稱為常染色體隱性遺傳性早發(fā)型帕金森病(Autosomal recessive early-onset parkinsonism,AREP),有較為特征性的臨床表現(xiàn),如起病年齡小(≤40歲),病程長,進(jìn)展緩慢,病程早期出現(xiàn)肌張力障礙,睡眠可使癥狀緩解,認(rèn)知功能影響小,對左旋多巴制劑反應(yīng)好等�，F(xiàn)已證實(shí)一些基因的變異與該病的發(fā)病有關(guān),包括Parkin,PINK1,DJ1和LRRK2等,其中以Parkin基因最為常見,進(jìn)一步研究各基因突變引起選擇性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的機(jī)制,明確各臨床表型與不同基因之間對應(yīng)的關(guān)系,對于我們最終搞清帕金森病的發(fā)病機(jī)制、研制開發(fā)相應(yīng)的治療藥物具有極其重要的意義。目的對河南省兩個四代多人發(fā)病的AREP家系的臨床資料進(jìn)行分析,對該疾病有更深層次的認(rèn)識,并進(jìn)行基因突變位點(diǎn)檢測,為AREP的病因及發(fā)病機(jī)制研究提供遺傳學(xué)線索,尋找基因突變與臨床表型之間的關(guān)聯(lián)。方法1.對河南省某縣兩個四代多個家系成員中多人發(fā)病的PD大家系進(jìn)行實(shí)地調(diào)查,與家系成員簽署知情同意書后搜集臨床資料,進(jìn)行PD量表測定及相關(guān)輔助檢查,繪制家系遺傳學(xué)圖譜,總結(jié)該家系PD發(fā)病特點(diǎn),臨床診斷為常染色體隱性遺傳性早發(fā)型帕金森病。2.兩個家系共24人的血液由隨訪獲得,酚/氯仿法提取其基因組DNA,采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)方法特異性擴(kuò)增,瓊脂糖凝膠電泳檢測擴(kuò)增產(chǎn)物,經(jīng)分離純化后通過DNA測序方法獲得其序列,然后與正常序列進(jìn)行對比分析。結(jié)果1.2個AREP家系共有6名患者,發(fā)病年齡17~29歲,平均(22.5±5.5)歲,男5例,女1例。2.臨床表型:家系Ⅰ:先證者(Ⅲ6)開始出現(xiàn)雙下肢無力為主,肌力Ⅳ級,后逐漸出現(xiàn)四肢僵硬伴靜止性震顫,運(yùn)動遲緩,行走困難,并呈“晨輕暮重”,午睡后減輕,口服左旋多巴治療,開始0.125g/次,每12小時1次,癥狀基本消失;該家系先證者的弟弟有類似臨床表現(xiàn)。家系Ⅱ:先證者(Ⅲ12)開始出現(xiàn)發(fā)作性肌張力障礙,表現(xiàn)為姿勢異常、易跌倒,后出現(xiàn)四肢靜止性震顫伴肌張力增高,呈“晨輕暮重”,午睡后減輕,發(fā)病1年后口服美多芭治療,開始服0.0625g/次,每天1次,癥狀可完全緩解;該家系中先證著大哥、二哥有類似的更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。3.基因檢測結(jié)果:家系Ⅰ:先證者送檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)Parkin基因exon3雜合和exon4純合缺失突變,先證者母親(Ⅱ4)、伯伯(Ⅱ7)弟弟(Ⅲ11)發(fā)現(xiàn)Parkin基因exon3和exon4雜合缺失突變;先證者父親(Ⅱ3)、叔叔(Ⅱ5)發(fā)現(xiàn)Parkin基因exon4雜合缺失突變;家系Ⅱ:先證者Parkin基因exon7上第850號核苷酸由鳥嘌呤變異為胞嘧啶(c.850GC)導(dǎo)致第284號氨基酸由甘氨酸變異為精氨酸(p.G284 R),先證者之子(Ⅳ10)、先證者大哥(Ⅲ5)、先證者二哥(Ⅲ7)該位點(diǎn)雜合變異,先證者其余家系成員該位點(diǎn)無變異。結(jié)論1.結(jié)果可得Parkin基因突變是該研究收錄的兩個AREP家系的致病基因。2.研究可得Parkin基因突變方式有點(diǎn)突變、片段缺失,常見為exon3、exon4、exon7突變。3.Parkin基因突變導(dǎo)致的AREP的家族成員患者存在臨床表型異質(zhì)性或外顯不全的可能性,也存在基因突變的異質(zhì)性。4.對于臨床癥狀提示可疑AREP的患者,在排除了多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙以及繼發(fā)性PD可能性后,可行Parkin基因及其他常見突變基因篩查。5.本研究得出結(jié)果所示致病基因為已知類型,未發(fā)現(xiàn)新突變,但以此工作流程形式繼續(xù)搜集患病家系,可能發(fā)現(xiàn)新的基因突變,以利于臨床診斷或針對位點(diǎn)的藥物研發(fā)。
[Abstract]:The background of Parkinson's disease (Parkinson 's disease, PD) is a common clinical manifestation with complex neurodegenerative disease, characterized by pathological changes in the substantia nigra dopaminergic neurons were lost and the remaining neurons, aggregation of alpha synuclein. Clinical manifestations were typical symptoms of disorders extrapyramidal, such as bradykinesia, tremor, rigidity and postural reflex abnormalities, may have serious memory disorders and dementia. The global population over the age of 65, the incidence of the disease is 1-2%, the incidence of the population over the age of 80 at a rate of 4%. has been clearly sporadic PD associated with various environmental factors, including exposure to the neurotoxin (MPTP), pesticides and herbicides, such as rotenone, paraquat. However, with the deepening research, there is growing evidence that genetic factors in the pathogenesis of the disease in An important role by gene mutation in familial PD caused by about PD 10-15%. in patients with early onset Parkinson disease (Early-onset Parkinson s disease, EPOD) is a form of Parkinson's disease. The first symptom mainly occurred before the age of 40, and is known as autosomal recessive, autosomal recessive early onset Parkinson disease (Autosomal recessive early-onset parkinsonism, AREP), clinical manifestations are relatively characteristic, such as age of onset is small (less than 40 years old), long course of disease, slow progress in the early course of emergence of dystonia, sleep can ease the symptoms, cognitive function, little influence on good response to levodopa. It has been confirmed that a few mutations associated with the onset of the disease, including Parkin, PINK1, DJ1 and LRRK2, in which Parkin gene is the most common, further study the mutations induced by selective dopaminergic neurons The degeneration mechanism, the corresponding relationship between the clinical phenotype and different genes, we finally find out the pathogenesis of Parkinson's disease, has very important significance to develop the corresponding drugs. AREP family on the incidence of Henan province two four generations of clinical data analysis, have a deeper understanding for the disease, and gene mutation detection, provide the genetic clues for studies on the etiology and pathogenesis of AREP, to find the gene mutation associated with clinical phenotypes between 1.. Methods on the incidence of a county in Henan province two four generation multiple family members more than PD pedigree investigation, signed informed consent the book collected the clinical data and the family members of PD, measurement and related auxiliary examination, drawing the pedigree genetic map, summarized the characteristics of the PD pathogenesis, clinical diagnosis of autosomal recessive. Transfer of early onset Parkinson's disease.2. two pedigrees and 24 human blood by follow-up, phenol / chloroform extraction of the genomic DNA by polymerase chain reaction (polymerase chain reaction, PCR) specific amplification method, agarose gel electrophoresis of PCR products, purified by DNA sequencing method to obtain the sequence. Then compared with the normal sequence. The results of 1.2 AREP families a total of 6 patients, age 17~29 years old, the average (22.5 + 5.5) years old, male 5 cases, female 1 cases clinical phenotype of.2.: family of the proband (III 6) began to appear in lower limb weakness, muscle strength IV, after the gradual emergence of stiff limbs with resting tremor, bradykinesia, difficulty walking, and a "morning light sunset", after a nap reduced, oral levodopa therapy, 0.125g/ time, 1 times every 12 hours, the symptoms disappeared; the proband's brother had similar clinical manifestations. Pedigree II: the proband (III 12) began to appear in episodes of dystonia, manifested as abnormal posture, easy to fall, after limb tremor associated with increased muscle tension, a morning evening light weight, reduce the incidence of 1 years after a nap, after oral Madopar treatment started for 0.0625g/ times, 1 once a day, the symptoms can be relieved completely; the family of a brother, brother had more severe clinical manifestations of.3. gene detection results of similar pedigree of the proband samples were found Parkin gene exon3 heterozygous and Exon4 homozygous deletion mutations in the proband's mother (4, uncle (II) II 7) brother (III 11) found that the Parkin gene exon3 and Exon4 heterozygous deletion mutation; the proband's father (II 3), uncle (II 5) found that Parkin Exon4 gene heterozygous deletion mutation; pedigree of the proband Parkin gene exon7 850th nucleotide variation from guanine to cytosine (c.850GC) 284th amino acids caused by Gansu The amino acid mutation to arginine (p.G284 R), the proband's son (IV 10), the proband (III 5), brother of the proband brother (III 7) the heterozygous mutation, the proband of the members of the site more than no variation. Conclusion the results obtained in 1. Parkin gene mutation.2. is the two AREP families were included in the study of Parkin gene mutations are point mutations, deletions, common exon3, Exon4, exon7,.3.Parkin gene mutation mutation in the family of AREP patients have clinical phenotype heterogeneity or explicit possibility is not full, there is gene mutation the heterogeneity of.4. for clinical symptoms suggestive of suspected AREP patients in the exclusion of dopamine responsive dystonia and secondary PD possibility, feasible Parkin gene and other common gene mutation screening of.5. the results of the study are shown in the genes because of known types, not found new mutations, However, the continuing collection of diseased families in the form of this workflow may find new mutations in the gene for clinical diagnosis or the development of needle counterpart.

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R742.5

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本文編號：1679512