本文選題：USP22　切入點：膠質瘤　出處：《第二軍醫(yī)大學》2016年博士論文

【摘要】：以成人多形性膠質母細胞瘤(GBM)為主要代表的惡性膠質瘤被認為是顱腦腫瘤中最常見的一種腫瘤類型。盡管近些年來對惡性膠質瘤采取了以手術為主,輔以放化療的綜合治療策略,但是對患者的中位生存期并沒有多大的延長,僅為14個月左右。惡性膠質瘤通常具有快速增殖、遷移、侵襲、易復發(fā)以及對放療抵抗和化療耐藥等特點。針對惡性膠質瘤難治易復發(fā)的主要原因,目前腫瘤干細胞學說被大部分人所接受。即人們發(fā)現在惡性膠質瘤實體內部,存在著一小部分側群細胞,被稱為是膠質瘤干細胞(GSC),它們具有和神經干細胞相似的特點,比如能形成神經球,能進行自我更新以及能被誘導分化。常規(guī)的手術切除以及放化療只能做到“治標”,即去除和消滅已分化的膠質瘤細胞,而對于具有放化療抗性的膠質瘤干細胞側群則缺乏明顯的殺傷效果,因此這些干細胞可以繼續(xù)進行不對稱自我復制,引起腫瘤的復發(fā)。因此針對膠質瘤干細胞的研究對改善惡性膠質瘤的治療現狀具有重大的意義。近些年來,對膠質瘤干性的相關分子研究當中,多梳基因(polycomb genes)一直是熱點所在。這些基因又能形成兩個復合物,即以Bmi1為代表的多梳抑制復合物1(PRC1)和以Ezh2為主的多梳抑制復合物2(PRC2)。這些基因平時通過表觀遺傳修飾作用調控著眾多下游基因的轉錄。正常情況下,干細胞的自我更新復制和分化過程是受到體內嚴格的控制的。多梳基因的的異常表達往往會引起抑癌基因的轉錄失常并引起某些干性相關信號通路的異常激活,促進腫瘤干細胞的形成和腫瘤的發(fā)展。值得注意的是,2005年由Glinsky帶領的實驗團隊發(fā)現了一個由11個基因所組成的“death-from-cancer”的基因譜,這些基因被認為腫瘤的干性密切相關,對人類常見的絕大多數惡性腫瘤的侵襲,轉移以及預后都具有重要的預測價值。而這其中就有多梳基因Bmi1和最近才被定義為腫瘤干性相關分子的去泛素化酶USP22。作為去泛素化酶(Dub)家族中最大的去泛素化特異蛋白水解酶(USP)亞族的成員之一,USP22對細胞的增殖、遷移、侵襲以及免疫環(huán)境都起著重要的調節(jié)作用。在轉錄調控機制上,USP22能參與基因的表觀遺傳修飾。一方面USP22屬于SAGA轉錄復合物的成員,能參與靶基因的去乙�；D錄調控。另一方面,USP22可以直接使組蛋白ub H2A和ub H2B去泛素化,從而調節(jié)靶基因的轉錄。在翻譯后修飾的調控上,USP22可以水解目標蛋白的泛素化標簽,避免其蛋白水解,提高目標蛋白的穩(wěn)定性。目前已經發(fā)現的底物蛋白有SIRT1、TBP1,FUBP1和RCAN1等。研究發(fā)現,USP22在許多惡性腫瘤中都處于高表達,如胃癌、結腸癌、前列腺癌等,并能促進腫瘤的增殖、侵襲、轉移,抑制腫瘤細胞的凋亡。研究發(fā)現,USP22在不同的腫瘤中能參與多個促癌信號通路的調控,如JAK-STAT信號通路,雄激素受體(AR)信號通路,局部黏附激酶(FAK)信號通路以及由Bmi1介導的INK4a/ARF和AKT信號通路。目前已有個別報道表明相比于正常腦組織,USP22在膠質瘤中的表達更高,且蛋白表達水平與腫瘤的級別呈正相關以及和患者的存活時間呈負相關。在膠質瘤細胞中,敲減USP22能導致細胞有絲分裂G1/S期的阻滯以及促進細胞的凋亡,但是除了影響細胞周期和細胞凋亡外,USP22能否影響膠質瘤細胞的其他惡性生物學行為,如增殖、遷移和侵襲目前尚不清楚。尤其是作為腫瘤干性相關標記物,USP22能否影響膠質瘤的干性更值得去研究。而作為去泛素化酶,USP22的促癌作用無疑與其對下游一系列底物癌蛋白的穩(wěn)定密切相關。因此,USP22對于腫瘤干性的維持很大程度上也與其對干性基因相關蛋白的穩(wěn)定有關。而作為“death-from-cancer”的基因譜的主導成員,Bmi1對許多基因都能起到表觀遺傳修飾的作用,從而調控下游基因的表達。在膠質瘤中,已經有研究證明Bmi1處于高表達水平,它不僅能促進已分化的膠質瘤細胞的惡性生物學行為,降低放化療敏感性,而且更重要的是它還能維持膠質瘤干細胞的存活和自我更新復制,抑制膠質瘤干細胞的凋亡和避免免疫系統(tǒng)的攻擊。而敲除Bmi1能顯著降低惡性膠質瘤細胞的克隆形成以及致瘤能力。因此降低惡性膠質瘤中Bmi1的水平,對消滅膠質瘤干細胞具有重大的意義。而已有相關研究表明,Bmi1在體內是一種半衰期較短的小分子蛋白,其翻譯后水平受到由E3泛素連接酶介導的蛋白降解途徑的調控。已有研究發(fā)現E3泛素連接酶β-Trcp以及Spop均能使Bmi1泛素化從而影響其表達水平。鑒于在體內,泛素化和去泛素化是兩個相互拮抗的過程,因此Bmi1在腫瘤中蛋白水平的高表達很大程度上依賴于去泛素化酶的穩(wěn)定作用,因此探尋在惡性膠質瘤中穩(wěn)定Bmi1的去泛素化酶就至關重要。已有研究發(fā)現在不少惡性腫瘤中去泛素化酶USP22與Bmi1經常共同處于高表達狀態(tài),尤其在胃癌中還發(fā)現兩者的表達水平呈正相關,在結腸癌以及非小細胞肺癌中也有USP22調控Bmi1表達的報道,進一步提示兩者之間的緊密關系。通過查閱Human protein atlas數據庫,我們同樣發(fā)現USP22與Bmi1在惡性膠質瘤中也處于共同高表達。鑒于目前在膠質瘤中,Bmi1高表達水平機制并不明確。我們基于上述種種事實,提出了我們的假設,即在膠質瘤中Bmi1的高表達可能是由USP22的去泛素化穩(wěn)定機制介導的,而USP22對于膠質瘤干性的影響也與其對Bmi1的穩(wěn)定密切相關。本文章中可分為五個部分。第一部分我們通過30例來自我院的不同級別的膠質瘤標本(WHO II級和WHO IV級各15例)中對USP22的免疫組化以及結合Human protein atlas數據庫分析,再次驗證了在USP22的蛋白表達在正常腦組織中、低級別膠質瘤以及高級別膠質瘤中逐漸升高,生存分析發(fā)現USP22高表達提示膠質瘤預后不良。第二部分我們以U251惡性膠質瘤細胞為研究對象,對USP22的生物學功能進行了相關的研究,在體外實驗中發(fā)現敲減USP22能減慢U251細胞的增殖,遷移以及侵襲能力。鑒于USP22被認為與腫瘤干性相關,因此第三部分我們以在干細胞培養(yǎng)液中對U251、U87以及GBM-HSF三種膠質母細胞瘤細胞系進行轉干培養(yǎng),以成球能力作為判斷腫瘤干性的指標,著重對USP22是否能影響膠質瘤腫瘤干性進行了研究。我們發(fā)現敲除USP22以后,上述三種膠質瘤干細胞的成球能力均有減弱。利用熒光定量PCR來檢測在貼壁和成球兩種條件下膠質瘤細胞中干性基因的表達變化,發(fā)現USP22的敲除會引起多個干性基因的轉錄水平降低。利用western blot蛋白印跡法檢測在貼壁和成球兩種培養(yǎng)條件下USP22的表達差異,發(fā)現在U251細胞中,成球狀態(tài)下USP22的表達量明顯高于貼壁狀態(tài)下的表達。第四部分我們對USP22影響膠質瘤惡性生物學行為尤其是腫瘤干性的機制進行了研究。為了驗證我們前面的推斷,我們著重針對USP22與Bmi1之間的表達以及調控關系進行了探索。首先通過對30例不同級別的膠質瘤組織切片進行免疫組化,我們發(fā)現USP22與Bmi1共定位在細胞核,與低級別膠質瘤中相比兩者的表達在高級別膠質瘤中更高,且在同一個腫瘤組織中兩者的表達水平呈現出較強的正相關性。在HEK293FT和U251細胞中進行免疫熒光檢測,發(fā)現USP22與Bmi1在細胞核中分布具有很強的重疊性,且通過免疫熒光強度也可以看出兩者的表達水平呈現一定程度的正相關。接著我們再次驗證了Bmi1的蛋白水平受泛素化途徑調控。通過免疫共沉淀和免疫印跡的方法發(fā)現在HEK293FT細胞中外源性過表達的USP22能與Bmi1直接結合相互作用,從而穩(wěn)定Bmi1的蛋白水平,并且這是以來USP22的去泛素化酶活性的。而在內源性膠質瘤細胞中,敲除USP22后,Bmi1的轉錄水平有所升高,而蛋白水平卻呈現下降趨勢,也間接說明了USP22在蛋白水平上對Bmi1起到了穩(wěn)定的作用。而敲減Bmi1的表達后,USP22的轉錄水平顯著上升,說明Bmi1可能參與USP22的轉錄抑制。最后鑒于PRC復合物對腫瘤干性影響的普遍性和重要性以及Bmi1是PRC1復合物的成員分子,我們同時對PRC2復合物的一些成員進行了免疫印跡蛋白水平的檢測,發(fā)現在U251細胞中,內源性USP22敲減后PRC2復合物相關成員Ezh2,Suz12與H3K27me3的表達均無明顯變化。第五部分對USP22和Bmi1影響膠質瘤細胞干性的具體下游分子機制進行了初步探究,通過相關基因芯片分析并挑選基因進行驗證后發(fā)現,USP22和Bmi1能共同調控許多下游靶基因的轉錄,這些靶基因很多都與細胞外基質、神經內分泌以及細胞發(fā)育有關。第一部分USP22在人腦膠質瘤中的表達和預后研究目的:再次通過我院的臨床膠質瘤標本結合權威腫瘤分子生物學信息庫數據驗證USP22在膠質瘤中的高表達水平,并研究USP22水平對患者生存期的影響,突出USP22在膠質瘤中的致癌性。方法:通過在長征醫(yī)院神經外科收集的30例不同級別的膠質瘤組織石蠟切片(WHO II級和WHO IV級各15例)以及5例正常腦組織中對USP22進行免疫組化染色,比較高級別膠質瘤、低級別膠質瘤以及正常腦組織中USP22的表達水平差異。通過在Human protein atlas權威腫瘤數據庫(http://www.proteinatlas.org/)中查詢USP22的相關蛋白表達信息來進一步驗證實驗結的可靠性。結合隨訪資料對患者總生存期進行生存分析,明確USP22與患者預后的關系。結果:通過30例不同級別的膠質瘤以及5例正常腦組織中對USP22的免疫組化的結果分析,發(fā)現USP22的蛋白表達在正常腦組織中、低級別膠質瘤以及高級別膠質瘤中逐漸升高,這與Human protein atlas上的結果一致。USP22高表達提示患者的預后不良。結論:USP22在膠質瘤中高表達,且隨著腫瘤惡性程度增高而表達增高,其高表達提示患者的預后不良,提示USP22與膠質瘤的惡性生物學行為密切相關。第二部分USP22對惡性膠質瘤U251細胞的增殖、遷移和侵襲能力的影響目的:研究USP22對U251膠質瘤細胞的惡性生物學行為的影響。方法:我們分別構建了兩條USP22sh RNA慢病毒感染U251細胞株。并利用western blot蛋白印跡法驗證了這兩條sh RNA的有效性。隨后我們利用WST-1法檢測U251細胞的增殖能力并繪制了增殖曲線,分別在24h、48h以及72h三個時間點和陰性對照組做了增殖能力的比較。利用Wound healing劃痕實驗檢測了U251細胞的遷移能力,并分別在18h和36h和陰性對照組做了遷移能力的比較。利用Transwell實驗檢測了U251的侵襲能力,并在72h和陰性對照組做了侵襲能力的比較。結果:在U251細胞中當USP22表達被抑制后,在第一個24h內三組細胞的增殖速度無明顯統(tǒng)計學差異,但是隨著時間的推移,在48h和72h兩個時間點USP22sh RNA慢病毒感染組U251的細胞增殖速度明顯減慢,和陰性對照組之間有顯著的統(tǒng)計學差異(p0.001)。當USP22被敲除后,我們在劃線后18h和36h分別對兩組細胞的遷移距離進行了測量,發(fā)現USP22sh RNA慢病毒感染的U251細胞的遷移速度在這兩個時間點上與陰性對照細胞相比均有明顯的減慢,且差異具有顯著的統(tǒng)計學意義(p0.001)。利用Transwell實驗檢測了U251的侵襲能力,并在72h和陰性對照組做了侵襲能力的比較,發(fā)現USP22sh RNA慢病毒感染的U251細胞的侵襲能力明顯減弱,且差異具有顯著的統(tǒng)計學意義(p0.001)。結論:USP22對維持U251膠質瘤細胞的增殖、遷移和侵襲等惡性生物學行為有重要的作用。第三部分USP22對惡性膠質瘤細胞干性的影響目的:以成球能力作為腫瘤干性能力的指標,探究USP22在不同膠質瘤細胞系中對腫瘤干性的影響。方法:我們在U251和U87細胞中,構建了穩(wěn)定表達慢病毒USP22sh RNA的細胞系,在GBM-HSF細胞中構建了可調控的USP22sh RNA表達系統(tǒng),并利用熒光定量PCR和western blot蛋白印跡技術對sh RNA的干擾效率以及可誘導USP22sh RNA表達系統(tǒng)的有效性進行了驗證。在無血清干細胞培養(yǎng)液中,對U251、U87和GBM-HSF細胞進行干細胞成球培養(yǎng),通過統(tǒng)計分析研究USP22對三種細胞系干細胞成球的影響。利用熒光定量PCR來檢測在貼壁和成球兩種條件下膠質瘤細胞中干性基因的表達變化。利用western blot蛋白印跡法檢測在貼壁和成球兩種培養(yǎng)條件下USP22的表達差異。結果:在U251和U87細胞中USP22sh RNA的效率理想,在GBM-HSF細胞中,經過強力霉素Dox處理后,USP22的m RNA水平下降了約75%,蛋白表達水品也明顯減少。在無血清的干細胞培養(yǎng)液中將貼壁的U251、U87和GBM-HSF轉干培養(yǎng)后,三種細胞均具有成球的能力。在這三種細胞系中,USP22的表達抑制均導致了細胞成球直徑的減小,且有統(tǒng)計學差異(p0.001)。我們在貼壁的U251細胞以及成球的GBM-HSF細胞中進行了相關干性基因的檢測,均發(fā)現USP22的內源性表達抑制會引起部分干性基因的轉錄水平的下降。通過western blot免疫印跡法在轉干前后兩種狀態(tài)下的U251中進行了USP22蛋白水平的檢測,發(fā)現在干細胞培養(yǎng)條件下,USP22的蛋白水平較在分化培養(yǎng)條件下要明顯增高。結論:1.USP22是膠質瘤干細胞的標記物之一,在膠質瘤干細胞中有更高的表達。2.USP22對惡性膠質瘤細胞的干性起著重要的維持作用,具體機制和影響干性基因的轉錄水平有一定的關系。第四部分USP22影響膠質瘤惡性生物學行為的機制研究目的:研究USP22影響膠質瘤惡性生物學行為的機制并重點探索USP22與Bmi1之間的表達以及調控關系。方法:通過在長征醫(yī)院神經外科收集的30例不同級別的膠質瘤組織石蠟切片(WHO II級和WHO IV級各15例)中分別對USP22和Bmi1進行免疫組化染色,并根據染色深度以及染色面積等指標計算出總的表達強度。通過Graphpad Prism軟件來分析計算在同一個腫瘤組織中兩者之間在表達上的相關性。在HEK293FT細胞中同時過表達外源性USP22與Bmi1,并利用免疫熒光染色來觀察USP22與Bmi1在亞細胞定位分布以及表達上的關系;在U251細胞中,利用免疫熒光染色來觀察內源性USP22與Bmi1在亞細胞定位以及表達水平上的關系。在HEK293FT細胞中過表達了外源性GFP-Bmi1質粒,用western蛋白印跡法檢測經蛋白酶體抑制劑處理后,外源性Bmi1的蛋白水平變化。在HEK293FT細胞中分別同時外源性共轉染Bmi1和USP22野生型/酶活性突變型,用western蛋白印跡法檢測外源性USP22對Bmi1的蛋白水平的影響。在敲減USP22的U251細胞中,運用熒光定量PCR和免疫印跡的方法分別檢測Bmi1的轉錄水平和蛋白水平。運用免疫共沉淀的方法在HEK293FT細胞中檢測USP22與Bmi1的直接相互作用。在U251細胞中,運用實時熒光定量PCR法檢測Bmi1對USP22的轉錄水平的影響。最后鑒于PRC復合物對腫瘤干性影響的普遍性和重要性以及Bmi1是PRC1復合物的成員分子,我們同時對PRC2復合物的一些成員進行了免疫印跡蛋白水平的檢測。結果:通過30例子不同級別的膠質瘤中對USP22與Bmi1的免疫組化的結果分析,發(fā)現兩者的表達相較于低級別膠質瘤,在高級別膠質母細胞瘤中的表達更高,且在同一個腫瘤組織中兩者的表達水平具有較強的正相關性。我們通過在HEK293FT細胞中同時過表達外源性USP22與Bmi1以及在U251細胞中,利用免疫熒光染色來分別觀察外源性和內源性USP22與Bmi1在亞細胞定位分布以及表達水平上的相關性。發(fā)現USP22與Bmi1在細胞核中分布具有很強的重疊性,且通過免疫熒光強度也可以看出兩者的表達水平呈現一定程度的正相關。在HEK293FT細胞中驗證了Bmi1的蛋白水平受泛素化水平的影響。并發(fā)現外源性過表達野生型的Flag-USP22能增加GFP-Bmi1的表達,而過表達Flag-USP22C185S酶活性突變體不影響B(tài)mi1的蛋白水平。在U251細胞中,USP22的內源性表達抑制會引起內源性Bmi1的轉錄水平的明顯上升,而Bmi1的蛋白水平卻有不同程度的下降趨勢,尤以慢病毒干擾效率較強的USP22sh RNA1組明顯。在HEK293FT細胞中通過免疫共沉淀的方法發(fā)現外源性過表達野生型的Flag-USP22可以與外源性GFP-Bmi1直接相互作用,而過表達Flag-USP22C185S酶活性突變體不能直接結合GFP-Bmi1。在U251細胞中利用慢病毒干擾抑制Bmi1的內源性表達受后,發(fā)現USP22的轉錄水平有明顯的上升。最后免疫印跡法發(fā)現在U251細胞中,內源性USP22敲減后PRC2復合物相關成員Ezh2,Suz2與H3K27me3的表達均無明顯變化。結論:1.USP22與Bmi1共同定位于細胞核,且在亞細胞定位層面的分布擬合度高。2.與低級別膠質瘤相比較,USP22與Bmi1在膠質母細胞瘤中的表達水平明顯升高。不僅在膠質瘤臨床組織中,而且在膠質瘤細胞中,USP22與Bmi1的表達水平存在一定的正相關性。3.Bmi1的蛋白穩(wěn)定性確實受到泛素化水平的調控。4.在無轉錄影響的干擾下,USP22能穩(wěn)定Bmi1的蛋白水平,且這種穩(wěn)定作用是通過兩者的直接作用而實現的,與USP22的去泛素化酶活性位點緊密相關。5.在U251細胞中,內源性的USP22一方面能抑制Bmi1的轉錄水平,另一方面又能維持Bmi1蛋白穩(wěn)定性。6.在U251細胞中USP22與Bmi1表達的正相關性無法用Bmi1對USP22的轉錄調控來解釋。7.在U251細胞中,PRC2復合物不參與USP22對膠質瘤惡性生物學行為的調節(jié)。第五部分USP22和Bmi1共同影響膠質瘤細胞干性的分子機制的初步探討目的:研究受USP22與Bmi1共同影響的基因譜與膠質瘤干性的關系。方法:在感染USP22sh RNA1、Bmi1sh RNA以及陰性對照的U251細胞中用Agilent表達譜基因芯片來分析并找出共同受USP22和Bmi1影響的基因,分析這些基因所富集的相關信號通路。在以上這些基因中,通過查找Pubmed文獻數據庫并用Excel軟件進一步篩選出在膠質瘤中有較明確的生物學功能的基因,并隨機挑選了8個基因用實時熒光定量RCR法驗證芯片結果。結果:與陰性對照組相比,USP22與Bmi1的內源性表達抑制后,各自有2151和1488個基因轉錄水平發(fā)生了2倍以上的改變,且其中有413個基因是受兩者共同影響的。通過相關富集和信號通路分析發(fā)現這413個基因主要與細胞外基質、神經內分泌、免疫調節(jié)以及細胞分化等信號通路有關。我們對膠質瘤中有較明確的生物學功能的基因進行了遴選,發(fā)現這些基因參與的生物學功能基本與上述的幾個通路是相符合的。在這些基因中,我們隨機選擇了8個基因,發(fā)現這些基因中大部分都與膠質瘤細胞的干性維持有關。芯片分析結果顯示這8個基因在USP22和Bmi1表達水平受到干擾后,轉錄水平均有不同程度的下降,并用熒光定量PCR對芯片結果進行了驗證,發(fā)現與芯片結果是一致的。結論:1.在膠質瘤細胞中,USP22與Bmi1各自都直接或間接地影響著許多基因的表達,而其中有不少比例的基因受到兩者的共同影響,也從一個側面驗證了USP22與Bmi1在轉錄調控上的高相關性。2.受USP22與Bmi1共同影響的基因中,大部分與細胞外基質,神經內分泌,免疫以及細胞分化等相關通路有關。3.通過對芯片結果驗證,USP22與Bmi1對許多干性相關基因的轉錄水平有維持作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41

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3 錢曉波;手術聯(lián)合~（32）P間質內放療治療復發(fā)性惡性膠質瘤的療效分析[D];浙江大學;2008年

4 白家駟;惡性膠質瘤細胞誘導內皮細胞體外三維成型特性和諾帝抑制作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學;2004年

5 陳澤;IGFBP-3與惡性膠質瘤的相關性分析[D];河北醫(yī)科大學;2012年

6 孫曉謙;rAd-p53聯(lián)合規(guī)范化治療惡性膠質瘤的療效觀察[D];大連醫(yī)科大學;2013年

7 梁鴻;下調EIF3B的表達抑制惡性膠質瘤細胞增殖并促進凋亡的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學;2013年

8 潘俊;顱內惡性膠質瘤術后替莫唑胺單純化療/聯(lián)合放療的療效觀察[D];廣西醫(yī)科大學;2008年

9 董雪濤;膠質瘤中hMena蛋白表達與惡性膠質瘤侵襲方式的研究[D];天津醫(yī)科大學;2011年

10 楊德標;~(131)I攜帶CD133抗體靶向放療治療惡性膠質瘤的實驗研究[D];昆明醫(yī)科大學;2013年

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