本文選題：蛛網膜下腔出血　切入點：核磁共振成像　出處：《鄭州大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景蛛網膜下腔出血(SAH)是一種嚴重的死亡率很高的臨床醫(yī)療急癥,特別是在動脈瘤破裂后的最初幾天內1,2。發(fā)生動脈瘤性蛛網膜下腔出血后,約12%的患者在接受治療前死亡,48小時的時候約33%患者死亡,動脈瘤破裂出血后30天內約50%的患者死亡。在幸存者中,約50%遺留永久性殘疾,給家庭和社會帶來沉重的負擔3。然而,蛛網膜下腔出血后急性期腦損傷的機制仍然不明,可選擇的治療方案有限4,5。核磁共振成像(MRI)是一種能以高空間分辨率收集結構、生理和功能成像數據的非侵入性方法6,其已經廣泛應用于檢測各種原因引起的腦組織損傷如腦水腫、急性腦積水7-9、白質損傷10-12和腦缺血性損傷13,14。然而,由于與CT相比,MRI采集時間長,執(zhí)行相對困難以及SAH患者面臨再出血的高風險,對于處在SAH后急性期情況下的患者,臨床很少進行MRI檢查,因此缺少相關資料。本研究通過對大鼠進行MRI掃描,研究SAH后急性腦積水及白質灰質損傷。SAH的女性患者發(fā)病率高于男性,同時女性SAH患者腦積水的發(fā)生率也明顯高于男性15-18。動物實驗研究表明,實驗性SAH后雌性大鼠急性腦積水的發(fā)生率(75%)明顯高于雄性(47%)7。本課題研究了SAH后大鼠性別差異在MRI結果及神經功能預后中的影響。鐵在實驗性腦內出血(ICH)19-21、腦室內出血(IVH)22,23和SAH24之后的腦組織損傷中起重要作用。研究表明在ICH后第三天腦脊液(CSF)中鐵的含量幾乎增加14倍,并在ICH后保持高濃度至少一個月。腦鐵水平的升高引起ICH后腦水腫、氧化應激、腦萎縮和神經功能損傷19,25,26。在SAH之后,由于大量紅細胞裂解,大腦暴露于高濃度的血紅蛋白中27,巨噬細胞分別通過血紅蛋白清除受體CD63、血紅素清除受體CD91以血紅蛋白-結合珠蛋白復合體及血紅素-血紅素結合蛋白復合體的形式清除血紅蛋白及血紅素28,29。血紅素氧化酶1(HO-1)是血紅素降解及鐵釋放過程中的可誘導表達的關鍵酶,釋放出的鐵能夠被存儲于鐵蛋白中19,24,30。鐵螯合劑去鐵胺能有效降低鐵、鐵相關蛋白及HO-1的表達水平,改善SAH后24小時急性神經元損傷24。在這項研究中,所有納入SAH組的大鼠基于蛛網膜下腔中的積血分級情況分為0-4組,并測定SAH后MRI分級系統(tǒng)與腦組織損傷嚴重程度之間的關系。SAH患者可并發(fā)急性腦室系統(tǒng)擴大,腦積水,導致顱內壓(ICP)增高和腦灌注壓(CPP)下降,引起繼發(fā)性腦組織損傷18,31。SAH后急性腦積水的機制尚不清楚,腦脊液循環(huán)突然受阻、SAH嚴重等級、腦室積血、腦室壁損傷、CSF動力學改變及CSF吸收障礙是可能的參與因素32,33。研究表明,旨在溶解腦室內積血的實驗嘗試既不能減低對持續(xù)性腦脊液分流的依賴也不能改善神經功能預后34。動物實驗研究證實不僅紅細胞降解物及鐵能引起腦積水,腦室內注射凝血酶也可以誘導腦積水形成35,36。我們提出假設,在SAH后紅細胞的代謝產物在腦積水及早期腦組織損傷中起一定作用。本研究將探討人類SAH患者的血性腦脊液注射入裸鼠側腦室后急性期內對腦室系統(tǒng)及腦室周圍腦組織的影響。第一部分蛛網膜下腔出血急性期腦組織損傷的磁共振特點目的在臨床和基礎實驗研究中已經提出多種蛛網膜下腔出血SAH后早期腦組織損傷的機制。在本實驗中,我們研究了SAH后早期腦組織損傷的放射學特征及性別對實驗性SAH的影響。材料與方法選用雌性及雄性大鼠應用血管內穿刺的方法制作SAH模型。在SAH后24小時,將動物置入7.0T Varian磁共振掃描儀中掃描并得到核磁共振影像資料。在T2加權像上測定T2損傷、腦室及白質損傷的發(fā)生率及損傷體積。通過免疫印跡及免疫組化方法確定SAH對血紅素加氧酶-1及纖維蛋白/纖維蛋白原的影響。通過MRI分級系統(tǒng)評估SAH的嚴重程度,并根據改良的Garcia’s評分系統(tǒng)評估神經功能。結果在SAH后24小時,T2加權像冠狀面中觀察到T2高信號區(qū)域和擴大的腦室系統(tǒng)。T2損傷、WMI及腦積水的總發(fā)病率分別為54%、20%和63%。雌性大鼠T2高信號損傷及腦積水的發(fā)生率較高,T2損傷的體積較大,平均腦室體積較大。MRI上分級為3-4級的SAH大鼠(我們之前驗證的MRI分級量表)與分級為0-2級的大鼠相比,具有更大的T2損傷體積,更多的腦積水發(fā)生率和更差的神經功能評分。結論T2損傷、WMI和腦積水是實驗性SAH后24小時最常見的的MRI特征。SAH后急性期T2損傷區(qū)域與纖維蛋白/纖維蛋白原陽性染色的區(qū)域吻合。相對于雄性大鼠,在急性期SAH給雌性大鼠帶來更為嚴重的腦組織損傷。第二部分腦室內注射人類蛛網膜下腔出血患者血性腦脊液后裸鼠早期腦組織損傷機制研究目的探討腦室內注射人類蛛網膜下腔出血患者血性腦脊液后早期裸鼠腦室系統(tǒng)及腦室周圍腦組織的損傷機制材料與方法選用40只雄性裸鼠進行立體定位儀下腦室穿刺制作腦室內注射腦脊液模型。其中32只腦室注射人類SAH患者動脈瘤破裂出血后不同時間采集的血性腦脊液作為實驗組,8只注射人類正常腦脊液作為對照組。所有動物在注射后24小時處死,標本用于免疫組化和電鏡觀察。通過免疫熒光及免疫組化方法確定血性腦脊液注射對血紅素加氧酶-1、磷酸化p44/42的影響。結果在腦室內注射腦脊液后24小時,注射血性腦脊液的裸鼠腦室周圍腦組織HO-1表達明顯高于對照組,且動脈瘤破裂出血后48小時取得的血性腦脊液引起裸鼠腦室周圍腦組織HO-1升高大于7天和14天時取得的血性腦脊液。免疫熒光雙標發(fā)現(xiàn)大多數HO-1陽性細胞也是Iba-1陽性細胞。免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腦室內注射血性腦脊液會誘導腦室周圍腦組織磷酸化p44/42表達升高,且免疫熒光雙標顯示大多數磷酸化p44/42陽性細胞是NeuN陽性細胞而不是Iba-1陽性細胞。電鏡觀察室管膜細胞纖毛發(fā)現(xiàn)相比于對照組,注射血性腦脊液的裸鼠纖毛損傷更為嚴重,纖毛極性發(fā)生變化,方向不一,周圍白質損傷嚴重。結論腦室內注射人類血性腦脊液會引起裸鼠腦室系統(tǒng)及腦室周圍腦組織損傷。p-p44/42炎癥通路的激活參與了這種損傷形成。
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【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R743.35

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本文編號：1619016