本文選題：膠質(zhì)瘤　切入點(diǎn)：葡萄球菌核酸酶結(jié)構(gòu)域包含蛋白1　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：【目的】miR-320a是多種常見惡性腫瘤的抑瘤miRNA,其表達(dá)異常減少與這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),但該miRNA在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)情況如何,其與膠質(zhì)瘤的良惡性級(jí)別及患者預(yù)后有何關(guān)系尚不清楚。生物信息學(xué)預(yù)測(cè)顯示葡萄球菌核酸酶結(jié)構(gòu)域包含蛋白1基因SND1及β-連環(huán)蛋白基因CTNNB1均是miR-320a的潛在靶基因,且其編碼蛋白的表達(dá)水平均隨膠質(zhì)瘤良惡性級(jí)別的升高而升高,但在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中兩種基因是否是miR-320a的天然靶基因,兩種蛋白的表達(dá)水平與miR-320a的關(guān)系如何,尚需觀察與證實(shí)。此外,miR-320a對(duì)膠質(zhì)瘤的增殖和遷移侵襲有何影響,SND1和β-catenin在其中發(fā)揮了何種作用,其下游相關(guān)效應(yīng)通路如何亦需進(jìn)一步探討。本研究以不同級(jí)別人膠質(zhì)瘤標(biāo)本和人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系為研究對(duì)象,對(duì)上述問題進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究�！痉椒ā�1.采用組織微陣列和鎖定寡核苷酸探針原位雜交技術(shù),在120例不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本及20例對(duì)照腦組織中檢測(cè)miR-320a的陽性標(biāo)記指數(shù)(LI%),分析不同級(jí)別膠質(zhì)瘤miR-320a的表達(dá)變化,結(jié)合臨床隨訪資料,通過KaplanMeiers生存分析探討其表達(dá)水平與患者生存期之間的關(guān)系。采用莖環(huán)qRT-PCR檢測(cè)、比較永生化膠質(zhì)細(xì)胞系和7種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)細(xì)胞系miR-320a的表達(dá)水平。2.利用miR-320a mimics轉(zhuǎn)染人GBM細(xì)胞系U87MG及U251,利用莖環(huán)qRT-PCR驗(yàn)證瞬時(shí)轉(zhuǎn)染效率,采用CCK8、體外克隆形成實(shí)驗(yàn)、transwell體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)觀察外源性補(bǔ)充mi R-320a對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響。3.采用生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)miR-320a的潛在靶點(diǎn),通過熒光素酶實(shí)驗(yàn)在U87MG及U251中驗(yàn)證SND1和β-catenin的mRNA是否為miR-320a的靶mRNA。采用qRT-PCR及Western blot技術(shù)檢測(cè)轉(zhuǎn)染miR-320a后上述GBM細(xì)胞系SND1和β-catenin mRNA及蛋白表達(dá)水平的變化,探索miR-320a敲低SND1和β-catenin表達(dá)的分子機(jī)制。4.采用組織微陣列和免疫組織化學(xué)方法,檢測(cè)同批次膠質(zhì)瘤及對(duì)照腦組織標(biāo)本中ki-67以及snd1和β-catenin的蛋白表達(dá)水平,分析各檢測(cè)指標(biāo)與膠質(zhì)瘤良惡性級(jí)別之間的關(guān)系以及其與mir-320a含量之間的相關(guān)性,尋找mir-320a調(diào)節(jié)snd1和β-catenin表達(dá)的組織學(xué)證據(jù)。結(jié)合臨床隨訪資料,通過kaplan-meiers生存分析探討snd1和β-catenin表達(dá)水平與患者生存期之間的關(guān)系,并用單因素及多因素cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型篩選膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。5.利用cck8實(shí)驗(yàn)、edu細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)(fcm)檢測(cè)mir-320a轉(zhuǎn)染對(duì)u87mg及u251細(xì)胞系細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期分布的影響;在此基礎(chǔ)上,通過轉(zhuǎn)染snd1或β-catenin真核表達(dá)質(zhì)粒提高mir-320a轉(zhuǎn)染細(xì)胞中相應(yīng)蛋白的表達(dá)水平,觀察其是否可逆轉(zhuǎn)mir-320a對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期分布的影響。利用westernblot檢測(cè)上述各組細(xì)胞p21waf1和cyclind1的表達(dá)水平,以明確mir-320a抑制gbm細(xì)胞增殖的效應(yīng)通路和分子機(jī)制。6.利用transwell體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)觀察mir-320a轉(zhuǎn)染對(duì)gbm細(xì)胞系遷移和侵襲的影響以及補(bǔ)充外源性snd1或β-catenin是否能逆轉(zhuǎn)mir-320a對(duì)遷移侵襲的抑制作用。通過明膠酶譜分析和酪蛋白酶譜分析檢測(cè)mir-320a轉(zhuǎn)染后細(xì)胞培養(yǎng)基中mmp2和mmp7基質(zhì)金屬蛋白酶活性的變化,通過qrt-pcr檢測(cè)轉(zhuǎn)染mir-320a對(duì)細(xì)胞內(nèi)mmp2和mmp7mrna含量的影響。通過westernblot檢測(cè)轉(zhuǎn)染mir-320a對(duì)gbm細(xì)胞系mmp2和mmp7蛋白表達(dá)的影響以及補(bǔ)充外源性snd1或β-catenin能否逆轉(zhuǎn)該影響,以明確mir-320a抑制gbm細(xì)胞遷移侵襲的效應(yīng)通路和分子機(jī)制。7.利用重組慢病毒感染建立穩(wěn)定敲低snd1的u87mg及u251亞細(xì)胞系及對(duì)照亞細(xì)胞系,通過transwell體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證snd1對(duì)gbm細(xì)胞遷移侵襲的影響。采用qrt-pcr檢測(cè)各亞細(xì)胞系總smad2(t-smad2)、smad4以及mmp2mrna含量。利用westernblot檢測(cè)u87mg各亞細(xì)胞系總t-smad2、p-smad2、smad4以及mmp2的蛋白水平以及外源性tgfβ1處理對(duì)其表達(dá)的影響,以探討snd1調(diào)節(jié)mmp2表達(dá)的分子機(jī)制�！窘Y(jié)果】1.原位雜交結(jié)果顯示,各膠質(zhì)瘤組mir-320a表達(dá)含量均明顯低于非腫瘤對(duì)照腦組織,并隨腫瘤良惡性級(jí)別的升高而相應(yīng)降低,各膠質(zhì)組與對(duì)照組之間以及各級(jí)別膠質(zhì)瘤組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001)。kaplan-meier生存分析顯示,在各級(jí)別組及所有120例膠質(zhì)瘤患者中高表達(dá)mir-320a患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(dfs)和總生存時(shí)間(os)均明顯高于低表達(dá)mir-320a患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.0001)。莖環(huán)qrt-pcr檢測(cè)結(jié)果顯示,永生化膠質(zhì)細(xì)胞uc2中mir-320a水平明顯高于其它各膠質(zhì)瘤細(xì)胞系,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01~0.001)。2.cck8實(shí)驗(yàn)和體外克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染可明顯降低u87mg及u251細(xì)胞的增殖活性和u251細(xì)胞的克隆形成效率;transwell體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染可明顯降低兩種gbm細(xì)胞的遷移和侵襲能力。3.生物信息學(xué)分析顯示,snd1和ctnnb1基因均為mir-320a的潛在靶基因。熒光素酶實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,含mir-320a靶序列的野生型snd1或β-cateninmrna的3’utr均可介導(dǎo)mir-320a對(duì)熒光素酶報(bào)告基因的沉默作用,而刪除mir-320a靶序列的突變型3’utr不能介導(dǎo)上述沉默作用。qrt-pcr和westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染組snd1和β-catenin的mrna及蛋白水平均明顯低于無義對(duì)照序列轉(zhuǎn)染組,差異有顯著性(p0.05~0.001)。以上結(jié)果證實(shí)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中snd1和ctnnb1基因均為mir-320a的靶基因,mir-320a通過與snd1和β-cateninmrna3’utr上的靶序列結(jié)合誘導(dǎo)mrna的降解并抑制其編碼蛋白的表達(dá)。4.免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示,各膠質(zhì)瘤組snd1、β-catenin及ki-67li%均明顯高于非腫瘤對(duì)照腦組織,并均隨腫瘤的良惡性級(jí)別的升高而升高,各膠質(zhì)瘤組與對(duì)照組間以及各級(jí)別膠質(zhì)瘤組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001)。pearson相關(guān)分析顯示,mir-320ali%分別與ki-67、snd1及β-cateninli%呈顯著負(fù)相關(guān)性(ki-67,r=-0.976;snd1,r=-0.981;β-catenin,r=-0.975),而ki-67li%分別與snd1和β-cateninli%呈顯著正相關(guān)性(snd1,r=0.984;β-catenin,r=0.975)。生存分析證實(shí),在各級(jí)別組和所有120例膠質(zhì)瘤患者中,snd1及β-catenin高表達(dá)組的dfs和os均明顯低于snd1及β-catenin低表達(dá)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.0001)。cox回歸分析顯示,mir-320ali%為膠質(zhì)瘤患者dfs和os的保護(hù)性因素,而snd1和β-cateninli%為其風(fēng)險(xiǎn)因素,其中mir-320a與snd1li%可作為膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。5.cck8、edu檢測(cè)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染可明顯降低u87mg及u251細(xì)胞的增殖活性,而通過真核表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染提高細(xì)胞內(nèi)snd1和β-catenin表達(dá)水平可有效逆轉(zhuǎn)mir-320a的增殖抑制作用。fcm檢測(cè)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染使g0/g1期的細(xì)胞比例明顯高于無義對(duì)照序列轉(zhuǎn)染組;而提高snd1和β-catenin表達(dá)水平則可逆轉(zhuǎn)mir-320a對(duì)細(xì)胞周期分布的影響。westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示,mir-320a可提高gbm細(xì)胞內(nèi)p21waf1的表達(dá)水平并降低cyclind1的表達(dá)水平,且上述調(diào)控作用可分別被snd1和β-catenin真核表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染所逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果證實(shí)mir-320a可分別通過敲低snd1和β-catenin上調(diào)p21waf1和下調(diào)cyclind1的表達(dá),從而誘導(dǎo)gbm細(xì)胞的g1期阻滯。6.體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染組細(xì)胞的遷移侵襲能力明顯低于無義對(duì)照序列轉(zhuǎn)染組,而提高細(xì)胞內(nèi)snd1或β-catenin的表達(dá)水平可有效逆轉(zhuǎn)mir-320a對(duì)遷移侵襲的抑制作用。明膠和酪蛋白酶譜分析結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染可降低u87mg與u251細(xì)胞培養(yǎng)基中mmp2和mmp7的活性。qrt-pcr檢測(cè)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染組細(xì)胞內(nèi)mmp2和mmp7mrna含量顯著低于對(duì)照轉(zhuǎn)染組。westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示,mir-320a轉(zhuǎn)染可下調(diào)gbm細(xì)胞mmp2和mmp7的表達(dá),而上述調(diào)節(jié)作用可分別被snd1和β-catenin真核表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染所逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果證實(shí),mir-320a可分別通過敲低snd1和β-catenin抑制mmp2和mmp7的表達(dá),降低細(xì)胞的遷移侵襲能力。7.transwell體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)敲低snd1可有效抑制gbm細(xì)胞系的遷移侵襲能力。qrt-pcr與westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示,在穩(wěn)定敲低snd1的gbm亞細(xì)胞系,其smad2、smad4和mmp2mrna表達(dá)水平以及t-smad2、p-smad2、smad4和mmp2蛋白水平均明顯低于對(duì)照亞細(xì)胞系,證實(shí)在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中敲低snd1可抑制tgfβ通路關(guān)鍵因子和mmp2的表達(dá)。經(jīng)外源性tgfβ1刺激后,對(duì)照亞細(xì)胞系t-smad2、p-smad2、smad4和mmp2蛋白水平均有明顯提高,而穩(wěn)定敲低snd1的gbm亞細(xì)胞系除p-smad2及mmp2的含量略有上升外,其余蛋白含量無明顯改變,證實(shí)敲低snd1可降低gbm細(xì)胞tgfβ通路的活性及其對(duì)外源性tgfβ的反應(yīng)性,消弱其誘導(dǎo)mmp2表達(dá)的能力�！窘Y(jié)論】1.人膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中普遍存在mi R-320a表達(dá)異常降低,miR-320a表達(dá)水平隨膠質(zhì)瘤良惡性級(jí)別升高而相應(yīng)降低,可作為輔助膠質(zhì)瘤良惡性分級(jí)的參考指標(biāo)。2.miR-320a可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,其表達(dá)異常降低是GBM細(xì)胞快速增殖和活躍遷移侵襲的重要機(jī)制,在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。3.在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SND1和β-catenin mRNA均是miR-320a的靶mRNA,miR-320a可以其種子序列與SND1和β-catenin mRNA 3’UTR上的靶序列結(jié)合,誘導(dǎo)二者降解,并在轉(zhuǎn)錄后水平抑制SND1和β-catenin蛋白的表達(dá)。4.在人膠質(zhì)瘤組織中,SND1和β-catenin表達(dá)水平亦隨膠質(zhì)瘤良惡性程度的升高而增加,其表達(dá)水平與miR-320a呈顯著負(fù)相關(guān),說明膠質(zhì)瘤細(xì)胞中miR-320a表達(dá)減少是SND1和β-catenin過表達(dá)的重要原因。三者的表達(dá)水平均與患者的DFS和OS相關(guān),其中miR-320a和SND1 LI%是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。5.miR-320a通過敲低SND1上調(diào)p21WAF1的表達(dá)水平,通過敲低β-catenin下調(diào)cyclin D1的表達(dá)水平,從而阻遏GBM細(xì)胞G1/S期過渡、誘導(dǎo)細(xì)胞的G1期阻滯、抑制細(xì)胞的增殖。6.miR-320a分別通過敲低SND1和β-catenin抑制MMP2和MMP7的表達(dá),從而起到抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移侵襲的作用。7.敲低SND1可抑制TGFβ通路關(guān)鍵因子的表達(dá),降低GBM細(xì)胞TGFβ通路的活性及其對(duì)外源性TGFβ刺激的反應(yīng)性,消弱其上調(diào)MMP2表達(dá)的能力,這可能是miR-320a通過敲低SND1抑制MMP2表達(dá)的重要機(jī)制。8.miR-320a是膠質(zhì)瘤的多功能抑瘤因子,其可通過多靶點(diǎn)多通路抑制膠質(zhì)瘤的增殖和遷移侵襲。上述研究成果為探索膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制提供了重要線索,為惡性膠質(zhì)瘤基因干預(yù)和分子靶向治療新策略的制定奠定了理論基礎(chǔ)并提供了豐富、可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.41

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5 王德江；劉藏；王貴懷；曹勇；王新生；肖新如;交流最新進(jìn)展 提高診治水平[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

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1 董軍;CUL4B在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的作用研究[D];山東大學(xué);2015年

2 張睿;循環(huán)miR-221/222在膠質(zhì)瘤診斷與預(yù)后中的價(jià)值與基于CED的中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥新方法的研究[D];山東大學(xué);2015年

3 許森林;ALDH1A1在膠質(zhì)瘤侵襲和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用和機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 王嘯;靶向嵌段共聚物膠束在膠質(zhì)瘤磁共振成像、藥物輸送及治療的應(yīng)用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 廖紅展;鋅指轉(zhuǎn)錄因子SNAI2在miR-203的影響下通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化參與膠質(zhì)瘤耐藥機(jī)制的調(diào)節(jié)[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 潘俊;IRG1促進(jìn)膠質(zhì)瘤增殖的作用機(jī)制及臨床意義[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 鄭傳宜;膠質(zhì)瘤中GLUT3基因異常表達(dá)的意義及其相關(guān)調(diào)控機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

8 徐紅超;氬氦冷凍消融聯(lián)合GM-CSF治療膠質(zhì)瘤小鼠的療效及其對(duì)小鼠脾臟樹突狀細(xì)胞免疫功能影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

9 黃素寧;TNFRSF6B在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖及凋亡的作用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

10 熊偉;GBE1在人腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)及干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張大慶;單核細(xì)胞趨化蛋白-1在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向膠質(zhì)瘤細(xì)胞趨化中的作用研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

2 張靜文;T細(xì)胞過繼免疫治療小鼠腦膠質(zhì)瘤原位模型的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 洪宇;膠質(zhì)瘤瘤周水腫、病理級(jí)別、Ki-67表達(dá)三者相關(guān)性研究[D];石河子大學(xué);2015年

4 姬云翔;磷酸化Cx43蛋白在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)及其與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)性研究[D];石河子大學(xué);2015年

5 朱峰;OPN的異常表達(dá)與膠質(zhì)瘤的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 劉兵;SENP1表達(dá)水平對(duì)人腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制及其相關(guān)性[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 李文華;Slit2/Robo1在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 楊睿;組蛋白去乙�；窰DAC9在膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖中的作用及機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2015年

9 李鵬存;膠質(zhì)瘤患者血漿中microRNAs的異常表達(dá)及臨床意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

10 梁英;三株海洋細(xì)菌抗膠質(zhì)瘤活性成分的研究[D];浙江大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1604098