本文選題：缺血性腦卒中　切入點：單核苷酸多態(tài)性　出處：《鄭州大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景和目的:在我國腦血管疾病(主要為腦卒中)的發(fā)病率已超過癌癥成為發(fā)病率最高的疾病,而腦卒中的主要類型缺血性腦卒中(Ischemic stroke,IS)占其發(fā)病率80%以上。IS是周圍環(huán)境因素與遺傳因素共同作用而導致的復雜性疾病。三磷酸腺苷結合體轉運蛋白A1/G1(ATP binding cassette subfamily A/G member 1,ABCA1/G1)是介導細胞膽固醇流出的關鍵轉運體,其主要功能是介導細胞磷脂和膽固醇流出后與細胞表面載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ,Apo A-Ⅰ)結合,進而形成成熟高密度脂蛋白(High densitylipoprotein,HDL),從而啟動膽固醇逆向轉運過程(Reverse cholesterol transport,RCT),將多余膽固醇排出體外。研究發(fā)現,ABCA1、ABCG1在減少巨噬細胞內脂質水平,特別是膽固醇,進而防止泡沫細胞形成的過程中具有重要作用,而泡沫細胞是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)發(fā)生發(fā)展過程中的重要病理生理現象。Tomio Umemoto等人的研究小組發(fā)現,依賴于脂肪細胞表面的ABCA1、ABCG1,載脂蛋白A1和高密度脂蛋白具有抗炎作用,證明了無論是在巨噬細胞,內皮細胞還是在脂肪細胞中,其表面的ABCA1、ABCG1在調節(jié)脂質代謝穩(wěn)態(tài)的同時對炎癥發(fā)生發(fā)展中都有重要作用。因此,本課題對ABCA1和ABCG1這兩個基因的多態(tài)性進行研究,分析其與中國北方漢族人群缺血性腦卒中及血脂相關代謝指標的相關性。研究對象:1.1 IS患者篩選根據WHO缺血性腦卒中診斷標準,在鄭州大學第一附屬醫(yī)院和鄭州市第一人民醫(yī)院神經內科自2011年3月至2016年9月住院的IS患者中進行隨機選取。其中:a.初篩人群包括:IS患者為220例,其中男性136例,比例為61.8%,女性84例,平均年齡為62.2±10.4歲。b.驗證人群包括:IS患者為227例,其中男性156例,比例為68.7%,女性71例,平均年齡為58.4±12.1歲。1.2正常對照選取隨機收錄與IS組同一時間段體檢的受試者,其中:a.初篩人群包括:對照組為206例,其中男性117例,比例為56.8%,女性89例,平均的年齡63.6±10.5歲。b.驗證人群包括:對照組為227例,其中男性170例,比例為74.9%,女性57例,平均年齡60.3±14.8歲。1.3位點選取通過搜索篩選和確定具有可行性的10個tag SNPs位點---rs1378577,rs1800977,rs1800978,rs1893590,rs2230806,rs2230808,rs4149338,rs4149339,rs57137919,rs363717。1.4實驗方法選取rs1378577,rs1800977,rs1800978,rs1893590,rs2230806,rs2230808,rs4149338,rs4149339,rs57137919,rs363717等10個位點在初篩人群中使用競爭性等位基因特異性PCR(Kompetitive Allele-Specific PCR,KASP)技術進行基因分型,使用Sanger測序驗證KASP的準確性;對陽性位點rs2230808、rs57137919擴大樣本進行驗證;運用實時定量Q-PCR技術檢測IS組與正常對照組的外周血中ABCA1和ABCG1的m RNA的表達水平。結果:1.在高膽固醇組,rs57137919GA的A等位基因IS組的頻率17.5%低于對照組的26.5%(P=0.0180.05)。攜帶A等位基因的個體,IS的發(fā)病風險有顯著降低(OR=0.590,95%CI:0.380-0.919)。在遺傳模式分析中發(fā)現,顯性模式的AA+AG型頻率32.5%也顯著低于對照組44.7%,且具有顯著性差異(P=0.045)。AA+AG型的個體發(fā)生IS的風險降低(OR=0.594,95%CI:0.355-0.993)。2.在高膽固醇組,rs2230808GA的A等位基因頻率IS組的26.6%顯著低于對照組的35.1%(P=0.0410.05)。攜帶A等位基因的個體,IS的發(fā)病風險有顯著降低(OR=0.671,95%CI:0.457-0.986)。AG基因型頻率IS組的32.5%顯著低于對照組的50.1%(P=0.0030.05)。AG基因型的個體,IS的風險顯著降低(OR=0.452,95%CI:0.266-0.768)。顯性模式的AA+AG型頻率IS組的32.5%顯著低于對照組的44.7%(P=0.0450.05)。AA+AG的個體發(fā)生IS的風險降低(OR=0.594,95%CI:0.355-0.993)。3.單倍型分析發(fā)現,rs2230808+rs57137919的G+G單倍型在IS組中的頻率為63.2%顯著大于對照組的47.2%,差異具有顯著性(P=0.000)。G+G為IS的風險單倍型(OR=1.924,95%CI:1.350-2.741)。rs2230808+rs57137919的G+A單倍型在IS組中的頻率為10.2%小于對照組中的頻率17.6%,差異有顯著意義(P值小于0.05)。rs2230808+rs57137919的G+A單倍型是IS的保護因素(OR=0.530,95%CI:0.305-0.919)。4.IS組ABCG1基因的m RNA表達水平(2.08±1.98)顯著高于對照組(1.27±0.65),差異具有統計學意義(P0.05)。5.IS組ABCA1基因的mRNA表達水平(1.69±1.22)與對照組(1.31±0.89)之間差異不具有統計學意義(P0.05)。結論:1.ABCG1啟動子區(qū)的rs57137919的A等位基因可能是IS的保護因素,其多態(tài)性可能參與ABCG1表達的調節(jié)。2.ABCA1外顯子區(qū)的rs2230808的A等位基因可能是IS的保護因素。3.單倍型G+G可能是IS的危險因素,而G+A可能是IS的保護因素。
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【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R743.3

【參考文獻】

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1 王文志;龔濤;;中國腦血管病一級預防指南2015[J];中華神經科雜志;2015年08期

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本文編號：1572863