發(fā)布時(shí)間：2018-03-03 08:03

  本文選題：血腦屏障　切入點(diǎn)：緊密連接　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景： 腦出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)是腦卒中疾病中的最嚴(yán)重亞型,具有較高的發(fā)病率、致死率和致殘率,世界范圍內(nèi)的發(fā)病率占到腦卒中總數(shù)的8%-30%,其30天的死亡率約為30%-55%,只有約20%的患者能夠在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)生活自理。腦出血后,血腫周圍腦水腫的形成是患者致死、致殘的主要原因,并且水腫的程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。血管源性腦水腫是腦出血后腦水腫的主要類型。 腦出血發(fā)生后,血腦屏障(Blood-brain barrier, BBB)破壞是血管源性腦水腫發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。BBB是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu),它的基本構(gòu)成包括：腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其間緊密連接、內(nèi)皮基膜、周細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞終足。其中,內(nèi)皮細(xì)胞及其間緊密連接是維持BBB功能的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。緊密連接(Tight junction, TJ)位于相鄰的兩個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞之間,是由一組蛋白分子元件構(gòu)成的復(fù)合體。構(gòu)成緊密連接的蛋白分子包括：跨膜蛋白(occludins, claudins, junction associated molecules (JAM)等)和胞漿附屬蛋白(zonula occludens (ZO))等。這些蛋白分子中,跨膜蛋白claudins是最重要的一種緊密連接蛋白,它是整個(gè)緊密連接的支柱結(jié)構(gòu),并決定了物質(zhì)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的特異性和選擇性。緊密連接蛋白一旦破壞,可直接引起血腦屏障的通透性增加,從而導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生。 腦出血發(fā)生后,紅細(xì)胞裂解的重要產(chǎn)物血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)是導(dǎo)致血腦屏障通透性增加和腦水腫發(fā)生的重要病理介質(zhì)之一。血紅蛋白由血紅素和珠蛋白構(gòu)成,是顱內(nèi)血腫的主要成分。在腦出血的早期即有血紅蛋白從血塊中釋放進(jìn)入周圍腦組織中,且血紅蛋白的釋放與血腦屏障通透性增加及腦水腫的發(fā)生密切相關(guān)。但是血紅蛋白破壞血腦屏障的具體機(jī)制仍不清楚。 Rho即Ras同源物,具有GTP酶活性,故又稱Rho GTP酶(Rho guanosine triphosphatases,Rho GTPases),具有RhoA,RhoB,RhoC三種異構(gòu)體.Rho激酶(Rho-associated coiled-coil containing protein kinase, ROCK)屬于一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶,是Rho最重要的下游效應(yīng)分子,有兩種基本亞型(ROCKl和ROCK2).Rho和Rho激酶均廣泛存在于人體各種組織中的,而只有RhoA和ROCK2在腦中表達(dá)量較高。肌球蛋白輕鏈(yosin light chain,MLC)和肌球蛋白磷酸酶目標(biāo)亞基(myosin phosphatase targeting subunit,MYPT))是ROCK的重要底物之一。ROCK活化后可使MLC發(fā)生磷酸化,成為磷酸化的肌球蛋白輕鏈(phosphorylated myosin light chain,p-MLC)。p-MLC增多可促使內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)力纖維(stress fiber)形成,從而引起細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞收縮等效應(yīng),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大、緊密連接破壞、血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高等。 基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metallopeptidases,MMPs)是一組重要的細(xì)胞外基質(zhì)降解酶,具有多種生物學(xué)功能,目前已知的亞型有20余種,其中,基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與腦血管病的發(fā)生密切相關(guān)。凝血酶、血紅蛋白、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、缺氧等因素均可導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)增加�；|(zhì)金屬蛋白酶-9增加后可打破細(xì)胞外基質(zhì)正常的代謝平衡,導(dǎo)致毛細(xì)血管基膜、內(nèi)皮緊密連接結(jié)構(gòu)的降解,進(jìn)而引起血腦屏障通透性增加,誘發(fā)腦水腫。 目的：本研究向大鼠尾狀核內(nèi)注入Hb,檢測不同時(shí)間點(diǎn)注入點(diǎn)周圍腦組織血腦屏障通透性、腦水含量變化,緊密連接蛋白claudin-5、p-MLC蛋白的表達(dá)、分布變化,hoA、ROCK2、MMP-9的表達(dá)、分布變化、ROCK活性變化及大鼠行為學(xué)變化,探究Hb對ROCK和MMP-9的激活和上調(diào)作用,并進(jìn)一步分析ROCK和MMP-9在血腦屏障損傷中的作用機(jī)制。 實(shí)驗(yàn)方法： 1、實(shí)驗(yàn)分組及模型制作 SPF級SD成年雄性大鼠,體質(zhì)量為280±20g,隨機(jī)分為正常組、Hb組和生理鹽水組,后兩組按照模型完成后觀察時(shí)間分為6h、12h、24h共3個(gè)亞組。立體定向儀輔助下向大鼠右側(cè)尾狀核注射20μl血紅蛋白溶液(150g/L),制成大鼠Hb腦內(nèi)注入模型。生理鹽水組大鼠在相同位置注射20μ1生理鹽水。造模后6h隨機(jī)選取Hb組大鼠5只,觀察行為學(xué)變化后,取腦組織制備石蠟標(biāo)本,進(jìn)行HE染色,觀察血腫位置,評估造模效果。 2、血腦屏障通透性檢測 大鼠麻醉后,經(jīng)股靜脈注射2%伊文氏藍(lán)溶液(4ml/kg),2h后行生理鹽水心臟灌注斷頭取腦。取Hb周圍腦組織,秤量其濕重后加入50%三氯乙酸2ml,37℃孵育72h。充分研磨后15000rpm離心20mm,取1ml上清液與3ml無水乙醇混合,多功能酶標(biāo)儀(參數(shù)設(shè)定：Ex620nm、Em680nm)測定熒光強(qiáng)度。標(biāo)準(zhǔn)曲線法測定伊文氏藍(lán)含量,測定結(jié)果用μg/g腦組織表示。 3、腦組織水含量測定 大鼠麻醉后斷頭取腦,取Hb注射點(diǎn)周圍約5mm厚腦組織,去除大腦皮質(zhì),使用電子天平稱其濕重。將腦組織放入烤箱中100℃烘烤24h后,再次電子天平稱其干重。腦組織水含量(%)=[(濕重-干重)/濕重]×100%。 4、實(shí)時(shí)熒光定量PCR 大鼠在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)麻醉后斷頭,取Hb周圍腦組織約30mg,無酶EP管存放,迅速放入-80℃冰箱中備用。按照說明書分別使用RNA提取試劑盒提取總RNA、反轉(zhuǎn)錄試劑盒反轉(zhuǎn)錄合成cDNA。熒光定量PCR反應(yīng)條件為95℃10min,(95℃15s,60℃1min)×40個(gè)循環(huán)。標(biāo)準(zhǔn)曲線的相對定量法檢測RhoA、ROCK2、MMP-9的mRNA表達(dá)量。 5.Western Blot方法檢測蛋白表達(dá)變化 大鼠麻醉后斷頭取腦,取下Hb周圍腦組織約100mg,液氮中保存?zhèn)溆�。組織標(biāo)本經(jīng)勻漿、裂解、離心(12000rpm,5℃,10min)后,蛋白濃度檢測試劑盒測定總蛋白濃度。蛋白裂解液依次經(jīng)過電泳、轉(zhuǎn)膜、一抗及二抗孵育、顯影及定影。凝膠成像系統(tǒng)掃描并分析RhoA、ROCK2、claudin-5、p-MLC、ML、p-MYPT1、 MYPT1和MMP-9蛋白表達(dá)變化及ROCK活性變化。ROCK活性通過半定量計(jì)算p-MYPT1與MYPT1含量的比值以及p-MLC與MLC含量的比值獲得。ROCK活性(%)以(p-MYPT1/MYPT1)×100%和(p-MLC/MLC)×100%表示。 6.腦組織石蠟切片制作及HE染色 大鼠麻醉后,分別用生理鹽水和4%多聚甲醛溶液經(jīng)心臟灌注。取損傷側(cè)腦組織,4%多聚甲醛溶液中浸泡24小時(shí)后,按照常規(guī)石蠟包埋方法制作成石蠟標(biāo)本并切片,切片厚度為41μm。組織切片經(jīng)脫蠟、水化,蘇木素染色2.5min,伊紅溶液染色2.5min,酒精分化后顯微鏡下觀察、拍片、分析。 7.免疫組化 組織切片經(jīng)脫蠟、水化,在檸檬酸緩沖液(0.01mol/L)中給予微波熱修復(fù)30min。依次給予0.3%過氧化氫溶液、山羊血清、一抗、生物素化二抗和辣根酶標(biāo)記鏈霉卵白素工作液封閉和孵育。滴加DAB染色液顯色,中性樹膠封片后在顯微鏡下觀察、拍照、分析。 8、免疫熒光 石蠟切片脫蠟至水,Tris-EDTA緩沖液(PH=8.5)中給予微波熱修復(fù),血清封閉后滴加一抗,4℃孵育24h。PBS溶液洗滌后滴加相應(yīng)熒光二抗,37℃孵育1h。熒光顯微鏡下觀察、拍照、分析。 9、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示,組間比較采用ONE-WAY方差分析,多重比較用LSD-t檢驗(yàn)。以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 1.HE染色判斷Hb注入位置 造模后6h時(shí),Hb組隨機(jī)選取的5只大鼠均表現(xiàn)出左側(cè)肢體無力、輕癱或者向左側(cè)轉(zhuǎn)圈等現(xiàn)象,提示注入Hb后大鼠出現(xiàn)了對側(cè)肢體運(yùn)動功能障礙；腦組織HE染色發(fā)現(xiàn),5只大鼠腦內(nèi)Hb注入部位均位于右側(cè)尾狀核及其周圍區(qū)域。這表明大鼠顱內(nèi)Hb注入模型制作成功,該模型制作方法可靠。 2.Hb引起血腦屏障通透性增加 生理鹽水組大鼠腦組織伊文思藍(lán)滲透量未見明顯變化。Hb組伊文思藍(lán)滲透量在造模后6h即開始增多,12h時(shí)達(dá)到最大,24h開始下降,Hb組在各時(shí)間點(diǎn)的伊文思藍(lán)滲透量均明顯高于生理鹽水組和正常對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 3.注入Hb后腦組織水含量增加 生理鹽水組在各時(shí)間點(diǎn)的腦組織水含量均未見明顯增加。Hb組腦組織水含量從6h開始逐漸升高,24h達(dá)到最大值,Hb組在各時(shí)間點(diǎn)腦組織水含量均明顯高于正常對照組和生理鹽水組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 4.Hb引起RhoA、ROCK2表達(dá)增多及claudin-5表達(dá)減少 Western blot結(jié)果顯示,生理鹽水組的claudin-5蛋白表達(dá)較高。與生理鹽水組相比,Hb注入點(diǎn)周圍腦組織中的claudin-5蛋白表達(dá)降低,12h時(shí)降至最低,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),并且在24h開始恢復(fù)。與claudin-5蛋白表達(dá)不同,正常對照組和生理鹽水組RhoA、ROCK2的mRNA表達(dá)均較低。與正常對照組及生理鹽水組相比,注入Hb后12h內(nèi)的RhoA mRNA和ROCK2mRNA表達(dá)均明顯上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),且兩者均在12h時(shí)達(dá)到最大值。RhoA、ROCK2的蛋白表達(dá)變化也呈現(xiàn)相同的趨勢。 5.Hb上調(diào)MMP-9表達(dá) Western blot結(jié)果顯示,生理鹽水組MMP-9表達(dá)較低。與生理鹽水組相比,注入Hb后6h至12h, MMP-9蛋白表達(dá)均明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),注入Hb后24h,MMP-9蛋白含量開始下降。MMP-9的mRNA表達(dá)呈現(xiàn)出類似的趨勢：與生理鹽水組和正常組相比,Hb注入點(diǎn)周圍腦組織中MMP-9的mRNA表達(dá)在各時(shí)間點(diǎn)均明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Hb注入后12h,MMP-9mRNA表達(dá)量升高至最大值,達(dá)到正常組的7倍。 6.Hb引起ROCK活性增加 生理鹽水組ROCK活性水平較低。與生理鹽水組相比,注入Hb后6h至12h,隨著p-MYPT1與MYPT1含量的比值以及p-MLC與MLC含量的比值逐漸增多,ROCK活性逐漸增加。與生理鹽水組相比,Hb組在12h出現(xiàn)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。至24h,Hb組ROCK活性已經(jīng)恢復(fù)至接近生理鹽水組的水平,與生理鹽水組相比,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 7.免疫組化分析RhoA、ROCK2、p-MLC分布及表達(dá)變化。 免疫組化DAB染色顯示生理鹽水組的RhoA、ROCK2、p-MLC均只有少量表達(dá)。Hb組三者表達(dá)均明顯增多,且均在12h染色最深,即注入Hb后12h三者表達(dá)量達(dá)到最大值。RhoA大量分布在神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中,血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍也有少量表達(dá)；ROCK2主要分布于膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞；p-MLC分布較集中且著色較深,主要分布于血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞,在其他細(xì)胞中表達(dá)量極少,其提示Hb可明顯引起p-MLC在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中的高表達(dá)。 8.免疫組化分析MMP-9分布及表達(dá)變化。 免疫組化DAB染色顯示MMP-9在生理鹽水組只有輕度淡染,Hb組MMP-9表達(dá)明顯增多,主要分布于微血管壁內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中,細(xì)胞外也可發(fā)現(xiàn)MMP-9的表達(dá)。 9.免疫熒光分析p-MLC及緊密連接蛋白claudin-5分布及表達(dá)變化。 免疫熒光雙染顯示生理鹽水組claudin-5在腦血管壁熒光強(qiáng)度較高且連續(xù)表達(dá)。注入Hb后12h時(shí)claudin-5熒光強(qiáng)度明顯減弱且在血管壁上表達(dá)的連續(xù)性下降。熒光密度值半定量分析表明,與生理鹽水組相比,Hb組12h時(shí)的claudin-5表達(dá)明顯減弱,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與claudin-5表達(dá)相反,生理鹽水組的p-MLC在血管壁僅有微弱表達(dá)；注入Hb后12h時(shí),血管壁的p-MLC表達(dá)增強(qiáng),熒光密度值半定量分析顯示,與生理鹽水組相比,Hb組12h時(shí)p-MLC表達(dá)明顯增強(qiáng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 10.Hb注入后大鼠行為學(xué)變化 大鼠NSS評分表明,與正常對照組和生理鹽水組比較,注入Hb后12h至7d,大鼠神經(jīng)功能障礙明顯增加,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。與其他時(shí)間點(diǎn)的各組比較,注入Hb后24h,大鼠神經(jīng)功能障礙顯著增加并達(dá)到最大值,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。至Hb注入后10d,大鼠NSS評分恢復(fù)正常,與正常對照組和生理鹽水組比較,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。 結(jié)論： 1.Hb可引起腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白claudin-5表達(dá)、分布變化,進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障的破壞和腦水腫的形成。 2.Hb可引起腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Rho激酶的激活,使毛細(xì)血管壁上MLC發(fā)生磷酸化反應(yīng),導(dǎo)致緊密連接結(jié)構(gòu)受損,從而誘發(fā)血腦屏障的破壞和腦水腫的形成。 3.Hb可上調(diào)MMP-9的表達(dá),增多的MMP-9通過降解緊密連接蛋白,進(jìn)一步加重血腦屏障的破壞。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R743.3

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2 薛均來;覆盆子抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性與抗腫瘤機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2010年

3 陳彥冰;荊芥抑制基質(zhì)金屬蛋白酶治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2009年

4 金柳振;桑椹抑制基質(zhì)金屬蛋白酶13抗腫瘤機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2011年

5 李美花;硝基類基質(zhì)金屬蛋白酶-7抑制劑的合成研究[D];延邊大學(xué);2012年

6 遲玉雙;丁香抑制基質(zhì)金屬蛋白酶14和13抗腫瘤機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2010年

7 殷春媛;黃芪對兔動脈粥樣硬化模型基質(zhì)金屬蛋白酶-2，9的抑制作用[D];吉林大學(xué);2009年

8 包飛;針刺對膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑表達(dá)影響的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

9 李丹;炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶在人動脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)及分布研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2006年

10 洪淵;基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的分子對接研究[D];吉林大學(xué);2007年

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本文編號：1560189