本文關(guān)鍵詞： 腦出血 繼發(fā)性腦損傷 沉默信息調(diào)節(jié)因子1 核因子-kappaB 炎癥 白藜蘆醇 漆黃素　出處：《南京大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：腦出血發(fā)生率占所有卒中的10-15%,具有很高的致死致殘率。目前,臨床上尚無治療腦出血的有效措施。血液破人腦實質(zhì)內(nèi)導(dǎo)致原發(fā)性損傷及繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷主要是由于血腫擴大以及血腫占位效應(yīng)導(dǎo)致,而繼發(fā)性損傷有種平行機制導(dǎo)致,包括血液成分的損傷、氧化應(yīng)激和炎癥等,他們互相影響、互相作用導(dǎo)致腦損傷,最終導(dǎo)致殘疾甚至死亡。而目前越來越多證據(jù)證實炎癥在腦出血后繼發(fā)性腦損傷中起著關(guān)鍵作用。核因子-kappaB(Nuclear factor-kappaB,NF-κB)在調(diào)控炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。在細(xì)胞無刺激時,NF-κB主要與NF-κB抑制因子(inhibitor of NF-κB,IκB)結(jié)合而位于細(xì)胞漿中。在細(xì)胞受到多種刺激時,誘導(dǎo)IκB激酶(IκB kinase,IKK)磷酸化IκB,導(dǎo)致其降解,進而促使NF-κB核轉(zhuǎn)移及激活NF-κB靶基因表達。NF-κB已被證實在腦出血后被激活,并且參與腦出血后炎癥反應(yīng)及腦損傷。目前,有證據(jù)表明可逆的RelA/p65亞單位乙酰化也可以調(diào)控NF-κB信號,而這一過程依賴于特定位點賴氨酸殘基的乙酰化。特別的,p65的310號位點賴氨酸殘基的乙酰化是p65完整轉(zhuǎn)錄及NF-κB激活所必須的。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1)作為一種高度保守的依賴于NAD+的脫乙酰化酶,在多種多樣細(xì)胞過程中起作用。SIRT1可通過使p65第310號位點賴氨酸殘基脫乙酰化而負(fù)向調(diào)控炎癥反應(yīng)。而且SIRT1在多種腦損傷起著保護作用。然而,SIRT1在腦出血后的腦損傷中的作用尚不清楚。我們推測SIRT1可能在腦出血中起著保護作用,并且通過使p65脫乙酰化而抑制炎癥反應(yīng)。第一部分目的:我們的目的是檢測SIRT1在腦出血后血腫周圍組織中的表達變化及腦細(xì)胞定位。方法與結(jié)果:雄性ICH小鼠被隨機分為sham組以及腦出血后8h、1天、2天、3天、5天以及7天組。使用基底節(jié)區(qū)注射IV膠原酶誘導(dǎo)出血模型。通過Western blot、免疫組化及免疫熒光檢測SIRT1的表達。同時還檢測了乙�；痯65(lys310)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SIRT1在腦出血后表達下降,而乙�；痯65的表達升高。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)SIRT1的表達于乙�；痯65的表達成負(fù)相關(guān)。而免疫熒光雙染提示SIRT1主要表達于神經(jīng)元而不是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。除此之外,我們使用血紅蛋白刺激原代神經(jīng)元造成腦出血體外模型發(fā)現(xiàn),SIRT1隨著血紅蛋白的刺激時間增加而表達降低。結(jié)論:SIRT1在腦出血后神經(jīng)元內(nèi)表達下降。SIRT1可能參與了腦出血后的腦損傷及炎癥反應(yīng)過程。第二部分:目的:SIRT1在腦出血后的確切作用尚不明確。因此在第二部分,我們使用白藜蘆醇(SIRT1強效激動劑)以及EX527(SIRT1特異性抑制劑)來研究SIRT1在腦出血后腦損傷及炎癥反應(yīng)中的作用。方法與結(jié)果:使用膠原酶誘導(dǎo)的小鼠腦出血模型。小鼠在誘導(dǎo)出血30min后使用溶劑或白藜蘆醇治療。在腦出血后1到3天進行神經(jīng)功能評分,出血后72h進行腦水含量檢測。Western blot及免疫熒光檢測腦出血72h后乙�；痯65的表達。同時ELISA檢測炎癥因子IL-1β及TNF-α。使用TUNEL染色檢測神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外,使用EX527來確定SIRT1的作用。白藜蘆醇(60mg/Kg)可緩解神經(jīng)功能缺損、減輕腦水腫及減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,同時可降低神經(jīng)元內(nèi)的乙�；痯65表達以及其下游促炎因子((IL-1β及TNF-α)產(chǎn)生。而EX527可阻斷白藜蘆的所有效果。結(jié)論:這些結(jié)果表明,SIRT1通過使p65脫乙酰化抑制炎癥反應(yīng),從而保護腦出血后腦損傷。而SIRT1的激動劑白藜蘆醇亦可保護腦出血后腦損傷。第三部分:目的:漆黃素是一種黃酮類化合物具有多種生物學(xué)效應(yīng),包括神經(jīng)保護作用及抗炎作用。有證據(jù)表明漆黃素具有與白藜蘆醇類似可激活SIRT1及延長在低等生物生命的效果。然而,漆黃素是否可經(jīng)過調(diào)控SITR1/NF-κB而保護腦出血后腦損傷尚不知。因此,在本部分,我們主要研究漆黃素對腦出血后腦損傷及SITR1/NF-κB的影響。方法與結(jié)果:使用膠原酶誘導(dǎo)的小鼠腦出血模型。漆黃素(25mg/kg或者50mg/kg)于造模后1小時經(jīng)腹腔給藥。結(jié)果顯示漆黃素可緩解神經(jīng)功能損傷及減少腦水腫。并且漆黃素可誘導(dǎo)SIRT1表達上調(diào),同時下調(diào)乙�；痯65(lys310)及促炎癥因子(IL-1β及TNF-α)。而EX527可拮抗漆黃素通過上調(diào)SITR1而抑制NF-κB乙�；淖饔�。結(jié)論:因此,本研究證實漆黃素可通過上調(diào)SITR1而抑制NF-κB乙�；徑饽X出血后腦損傷�？偨Y(jié):我們的研究顯示SIRT1在腦出血后神經(jīng)元內(nèi)表達下降。使用白藜蘆醇或者漆黃素激活SIRT1可通過使p65第310位氨基酸殘基脫乙�；种芅F-κB依賴的炎癥反應(yīng)保護腦出血后腦損傷。因此SIRT1可能成為腦出血后治療的潛在靶點。而白藜蘆醇和漆黃素具有治療腦出血的價值。
[Abstract]:NF - 魏B ( NF - 魏B ) plays a key role in regulating inflammatory response . Objective : To study the effect of SIRT1 on brain injury and inflammatory response after intracerebral hemorrhage .

【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R743.34

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本文編號：1514784