本文關(guān)鍵詞：動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液中血小板反應(yīng)蛋白1的臨床研究

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【摘要】：研究背景：蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)指由于多種原因?qū)е履X表面或底部的血管破裂,致使血液直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔引起的一類臨床綜合征,是非常常見及嚴(yán)重的一種疾病,具有極高的死亡率和致殘率。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由于局部血管異常改變產(chǎn)生的腦血管瘤樣凸起,是蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要原因。10-15%的蛛網(wǎng)下腔出血患者在獲得醫(yī)療救治前就已經(jīng)死亡,另外大約40%-50%的患者在發(fā)病后2周內(nèi)死亡。不僅如此,在獲得存活的患者中,還有約30%的患者存在中至重度神經(jīng)功能障礙。SAH造成的腦損傷不僅給患者自身帶來嚴(yán)重的傷害,同時(shí)還給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然近年來在動(dòng)脈瘤的診斷方法、圍手術(shù)期的處理及手術(shù)方式、技巧等方面都有了顯著進(jìn)步,但因SAH而導(dǎo)致的致死致殘率仍處于較高水平。蛛網(wǎng)膜下腔出血后血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔,產(chǎn)生一系列復(fù)雜的病理過程,其確切的調(diào)控機(jī)制至今仍然不完全清楚,目前普遍認(rèn)為,SAH發(fā)生后腦內(nèi)的變化包括：顱內(nèi)壓升高、腦灌注壓降低、腦血流量降低、血腦屏障破壞、腦血管自身調(diào)節(jié)功能障礙、腦水腫、腦腫脹以及嚴(yán)重的腦血管痙攣等。顱內(nèi)這些變化會(huì)引起諸多細(xì)胞因子及信號通路的激活,包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等,最終導(dǎo)致腦損傷和不良預(yù)后。眾多因素影響著疾病的發(fā)展,使得對于SAH嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展的評估顯得尤為重要。以往通過臨床分級評估患者,帶有主觀傾向,且無法動(dòng)態(tài)評估；而生物標(biāo)記物與傳統(tǒng)臨床分級相比具有可量化,容易獲取,能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測等優(yōu)勢,使得近年來通過生物標(biāo)記物來評估SAH的嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展備受關(guān)注。通過研究生物標(biāo)記的水平變化,對疾病的發(fā)展進(jìn)行評估,進(jìn)一步挖掘其背后的機(jī)制,可能成為降低SAH后高致死致殘率新的治療方向。血小板反應(yīng)蛋白1(TSP-1)是血小板反應(yīng)蛋白基因家族的成員之一,是一種重要細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。血小板反應(yīng)蛋白(TSP)最早于1971年被baenzyger等發(fā)現(xiàn),釋放于凝血酶刺激后的血小板,隨后的研究發(fā)現(xiàn)TSP是一種同源三聚體基質(zhì)糖蛋白,其相對分子質(zhì)量為450000；經(jīng)證實(shí),TSP在被凝血酶、纖溶酶等酶切水解后形成不同大小各具功能的5個(gè)亞單位,包括TSP-1-TSP-5。其中TSP-1的研究最為深入,是TSP家族中的主要成員,TSP-1能夠與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和多種細(xì)胞表面受體的結(jié)合,通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的互相作用,從而發(fā)揮多種生物學(xué)功能。關(guān)于TSP-1的生物學(xué)功能尚未完全清楚,目前認(rèn)為TSP-1是一種有效的內(nèi)源性血管生成抑制因子,可以通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等途徑抑制血管生成,并降低內(nèi)生性促血管生成因子對血管的作用,并參與突觸發(fā)生、血小板聚集、炎性反應(yīng)、傷口修復(fù)等諸多生理病理過程。除來源于血小板外,隨后的研究發(fā)現(xiàn)TSP-1還可由成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌,在中樞神經(jīng)系統(tǒng),TSP-1主要來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)前的研究雖然不能完全解析TSP-1的功能,但許多文獻(xiàn)報(bào)道,TSP-1參與了炎性反應(yīng),凋亡,血管功能調(diào)控等諸多生理過程�；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注損傷、創(chuàng)傷性腦損傷及出血性腦損傷的動(dòng)物模型中大腦皮質(zhì)的TSP-1表達(dá)水平增加,臨床研究也發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷及腦出血性疾病患者血漿TSP-1水平增加且與患者病情嚴(yán)重程度及不良預(yù)后顯著相關(guān),提示TSP-1可能參與了腦損傷的過程。目前已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)證明TSP-1在出血性及外傷性腦損傷后參與了調(diào)控并起一個(gè)損傷作用。但是據(jù)我們所知,目前關(guān)于TSP-1在SAH后腦脊液中的水平變化尚未有報(bào)道,基于此,我們設(shè)計(jì)了本項(xiàng)臨床課題,研究TSP-1在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液中的水平變化,分析與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系,并探討其潛在的作用機(jī)制。目的：本臨床研究希望通過對動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后患者不同時(shí)段腦脊液TSP-1水平的分析,探討其隨時(shí)間變化情況,比較動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者TSP-1濃度與對照組的差異,分析動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液TSP-1水平與其各項(xiàng)臨床分級、神經(jīng)功能評分、并發(fā)癥情況及其預(yù)后的關(guān)系,探討其作為病情嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后評估指標(biāo)的價(jià)值,通過對其背后機(jī)制的探討,對疾病的進(jìn)展進(jìn)行早期干預(yù),以降低動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的致死、致殘率.方法：1.研究對象：自2015年8月至2015年10月之間我院神經(jīng)外科收治的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者作為試驗(yàn)組,既往存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦膜炎,中風(fēng)等)及存在嚴(yán)重活動(dòng)性系統(tǒng)疾病(糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤、肝硬化等)的患者被排除,共有35例患者被納入實(shí)驗(yàn)研究。同期來我院無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的接受椎管內(nèi)麻醉的骨折手術(shù)患者15例作為對照組。2.標(biāo)本收集與分析：分別于SAH后1～3d,5～7d,8～10d上午行腰椎穿刺術(shù)取腦脊液1ml,對照組于接受椎管內(nèi)麻醉前取腦脊液1ml,腦脊液標(biāo)本于采集后立刻3000轉(zhuǎn)離心10分鐘后儲(chǔ)存于-80℃冰箱,采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定分析方法(ELISA)檢測所采集腦脊液中TSP-1濃度,所有標(biāo)本統(tǒng)一檢測。統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別等一般資料、以及入院時(shí)Hunt-Hess分級、Fisher 分級、世界神經(jīng)外科(WFNS)評分、外周血液指標(biāo)等臨床資料,患者入院后均在72h內(nèi)根據(jù)患者全身情況,動(dòng)脈瘤的大小、形態(tài)及部位綜合考慮予以個(gè)體化的手術(shù)夾閉或血管內(nèi)栓塞治療。3.血管痙攣的判斷：患者在SAH發(fā)生后5～7d采取CT動(dòng)脈成像(CTA)及CT灌注成像(CTP)評估患者血管痙攣及灌注情況,同時(shí)用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢測大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度(VMCA),利用所測得結(jié)果來判斷患者是否出現(xiàn)腦血管痙攣。出現(xiàn)以下標(biāo)準(zhǔn)中任何一次判定為存在腦血管痙攣(1)大腦中動(dòng)脈血流速(VMCA)120cm/s。(2)兩次測量中發(fā)現(xiàn)血流速度增加50 cm/s(3)同側(cè)大腦中動(dòng)脈與頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度之比大于3。4.預(yù)后分析：術(shù)后3個(gè)月(復(fù)查或電話回訪)對患者的預(yù)后狀況進(jìn)行改良Rankins評分(MRS)。5.統(tǒng)計(jì)分析：統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法應(yīng)用spss13.0統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用單因素方差分析；兩組之間比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析中,連續(xù)變量運(yùn)用Pearson相關(guān)系數(shù),非連續(xù)變量運(yùn)用Spearman相關(guān)系數(shù)；腦脊液TSP-1水平對患者臨床預(yù)后的評估采用二分類logistic回歸分析。如P0.05判定為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05判定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：1.研究對象4例患者因失訪被本研究排除,剩下的31例患者(14男17女,53.46±9.151歲)納入我們的分析中,分別于SAH后第1-3天,5-7天,8-10天留取腦脊液樣本。2.SAH后腦脊液TSP-1水平升高在對照組中,TSP-1的水平相對較低。SAH患者腦脊液中TSP-1水平較對照組明顯升高,并呈動(dòng)態(tài)變化,于1-3天達(dá)到高峰,后逐漸下降,5-7天及8-10天水平仍較對照組水平高；與對照組相比,動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出血后腦脊液TSP-1濃度水平在發(fā)病后1-3天(實(shí)驗(yàn)組42.65±10.92 ng/ml,對照組4.56±3.42 ng/m1,P值0.05)；發(fā)病后5-7天(實(shí)驗(yàn)組31.86±13.46ng/m1,對照組4.56±3.42 ng/ml,P值0.05)；發(fā)病后8-10天(實(shí)驗(yàn)組19.81±6.16 ng/ml,4.56±3.42 ng/ml,P值0.05。),差異有顯著性意義。3.腦脊液TSP-1與患者臨床分級,外周血指標(biāo)及血管痙攣發(fā)生的相關(guān)性分析SAH患者1-3天腦脊液TSP-1濃度與Hunt-Hes s分級,WFNS評分,血管痙攣發(fā)生,外周血白細(xì)胞,外周血C反應(yīng)蛋白及凝血指標(biāo)高度相關(guān)(P0.05),5-7天TSP-1濃度與Hunt-Hess分級,WFNS評分,血管痙攣發(fā)生,外周血C反應(yīng)蛋白及凝血指標(biāo)相關(guān)(P0.05)。TSP-1水平越高,提示患者意識(shí)狀況越差及神經(jīng)功能評分越低,病情越嚴(yán)重。4.TSP-1與血管痙攣出現(xiàn)血管痙攣的SAH患者腦脊液TSP-1水平較未出現(xiàn)血管痙攣的SAH患者明顯升高,在1-3天及5-7天時(shí)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)5.腦脊液中TSP-1濃度與患者預(yù)后患者SAH后3個(gè)月時(shí)MRS與1-3天,5-7天腦脊液TSP-1水平高度相關(guān)(P0.01),動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后不良患者(MRS評分4-6分)腦脊液TSP-1含量明顯高于預(yù)后良好患者(MRS評分1-3分)(1-3天57.08±7.91ng/ml對37.54±7.27ng/ml,5-7天45.77±10.62對26.73±10.53,P0.05),統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有顯著意義。二分類logistic回歸分析顯示,1-3天,5-7天腦脊液TSP-1水平是患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：1.SAH后患者腦脊液TSP-1水平較正常對照組明顯升高,以1-3天最為明顯。2.升高的腦脊液TSP-1水平與患者意識(shí)狀況,疾病嚴(yán)重程度及血管痙攣的發(fā)生相關(guān),TSP-1越高,提示患者病情越嚴(yán)重,越容易發(fā)生血管痙攣。3.腦脊液TSP-1水平與SAH后患者的不良預(yù)后相關(guān),是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R743.35

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本文編號：1260286