本文關(guān)鍵詞：EPCs示蹤膠質(zhì)瘤及對(duì)其生長(zhǎng)影響的MRI研究

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【摘要】：背景:內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)起源于中胚層的成血管細(xì)胞,出生后主要存在于骨髓內(nèi)。Asahara等在1997年從外周血中分離出了內(nèi)皮祖細(xì)胞,目前被廣泛接受的是表達(dá)CD34+,CD133+和VEGFR-2+(也稱為KDR或FLK1)的細(xì)胞為內(nèi)皮祖細(xì)胞。內(nèi)皮祖細(xì)胞可以用貼壁培養(yǎng)、免疫磁珠篩選、流式細(xì)胞儀等方法從骨髓、臍帶血和外周血中分離出來,我課題組一直以來選用貼壁培養(yǎng)法分離大鼠脾臟起源的內(nèi)皮祖細(xì)胞,并取得了較為滿意的效果。惡性膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤,目前公認(rèn)的治療方法是手術(shù)輔以化療和放療。但是由于GBM常侵犯周圍組織結(jié)構(gòu),膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)放化療耐藥性高,從而造成手術(shù)切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)率高,GBM的中位生存時(shí)間僅為14.6個(gè)月。近年來,隨著對(duì)惡性膠質(zhì)瘤研究的進(jìn)一步深入,某些細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和相關(guān)基因在惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中所起的作用越來越明確,這也讓新的治療方法,即生物靶向治療成為可能。近年來,很多學(xué)者設(shè)想使用某種載體攜帶細(xì)胞因子、自殺基因和溶瘤細(xì)胞基因治療膠質(zhì)瘤,作為生物靶向治療的載體,最基本的要求是其可以將治療基因特異性地帶入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)并使其充分表達(dá)。EPCs可以在多種細(xì)胞因子的趨化作用下從骨髓龕動(dòng)員出來,歸巢至腦內(nèi)膠質(zhì)瘤,并分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞參與腫瘤新生血管的形成,這一特征使EPCs攜帶毒性基因、抗癌基因、化療藥物靶向治療膠質(zhì)瘤成為可能。但EPCs歸巢后在膠質(zhì)瘤內(nèi)是如何分布的,是否會(huì)促進(jìn)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)或?qū)ζ渌飳W(xué)特性造成影響是EPCs作為膠質(zhì)瘤靶向示蹤或治療載體需要解決的關(guān)鍵問題。我們的前期研究結(jié)果顯示,劑量為1×106的EPCs注射入大鼠體內(nèi),CTP、MVD、腫瘤體積等指標(biāo)證實(shí)EPCs不會(huì)促進(jìn)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。但EPCs參與膠質(zhì)瘤新生血管形成是一個(gè)復(fù)雜的過程,注入模型體內(nèi)EPCs的數(shù)量、不同的觀察時(shí)間點(diǎn)、腫瘤生長(zhǎng)周期以及所用MRI場(chǎng)強(qiáng)等都可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定程度的影響。為了進(jìn)一步證實(shí)外源性EPCs對(duì)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性有無影響,本研究將較高劑量的EPCs注入膠質(zhì)瘤大鼠體內(nèi),利用超高場(chǎng)強(qiáng)MRI觀察USPIO-EPCs在大鼠膠質(zhì)瘤內(nèi)部分布的位點(diǎn)及遷移過程,進(jìn)一步明確其示蹤膠質(zhì)瘤的有效性,并通過DSC-EPI、腫瘤體積及病理學(xué)相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)USPIO-EPCs對(duì)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)和相關(guān)生物學(xué)特性是否會(huì)造成影響。最終,為EPCs作為膠質(zhì)瘤靶向示蹤、抗腫瘤基因或藥物的細(xì)胞載體研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目的:探討uspio-epcs在大鼠原位腦膠質(zhì)瘤內(nèi)的動(dòng)態(tài)歸巢特點(diǎn)及可能的機(jī)制,分析epcs對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和相關(guān)生物學(xué)特征變化的影響,為epcs作為膠質(zhì)瘤示蹤、診斷和治療載體提供有效性、可行性和安全性的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。材料和方法:1.uspio-epcs示蹤大鼠原位腦膠質(zhì)瘤及在膠質(zhì)瘤內(nèi)的動(dòng)態(tài)歸巢超高場(chǎng)mri研究1.1epcs的分離、鑒定和培養(yǎng)采用我科方靖琴等的方法。1.2建立原位c6膠質(zhì)瘤模型和分組將實(shí)驗(yàn)大鼠分為腫瘤組、假腫瘤組和對(duì)照組,剪開大鼠頭皮,刺破顱骨和硬腦膜后,利用立體定向儀向腫瘤組和對(duì)照組注入10ulc6膠質(zhì)瘤細(xì)胞,而假腫瘤組僅注射入等量dpbs,建模后第7天腫瘤組和假腫瘤組經(jīng)大鼠尾靜脈注入劑量為2×106的uspio-epcs,對(duì)照組僅注入等量的生理鹽水。1.3uspio-epcs示蹤膠質(zhì)瘤mri觀察采用7.0t德國布魯克公司磁共振掃描儀biospec70/20usr機(jī)型進(jìn)行掃描,掃描序列包括t1wi、t2wi、t2map和swi序列。分別在注射uspio-epcs前、注射1、3、5、7天后在每個(gè)序列上觀察腫瘤內(nèi)部信號(hào)變化情況。在t2map圖像上測(cè)量各組病變區(qū)在不同時(shí)間點(diǎn)的t2值,并繪制時(shí)間—t2map值曲線。1.4移植epcs后膠質(zhì)瘤的病理組織學(xué)特征觀察在相同時(shí)間點(diǎn)對(duì)3組標(biāo)本進(jìn)行取材,用4%多聚甲醛和生理鹽水經(jīng)左心室灌注,取出腦組織后進(jìn)行石蠟包埋后進(jìn)行病理學(xué)分析,用普魯士藍(lán)染色后觀察標(biāo)本內(nèi)是否有陽性的藍(lán)染顆粒及其分布的區(qū)域,對(duì)普魯士藍(lán)染色陽性的標(biāo)本進(jìn)行f4/80染色,觀察有無陽性表達(dá),以鑒別藍(lán)染的細(xì)胞是吞噬鐵顆粒的巨噬細(xì)胞還是uspio-epcs。對(duì)各標(biāo)本進(jìn)行mmp-9、vegf、sdf-1染色等,觀察標(biāo)本中陽性細(xì)胞的分布情況與普魯士藍(lán)染色陽性細(xì)胞的分布之間是否存在聯(lián)系。2.uspio-epcs對(duì)大鼠原位腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)特征影響的超高場(chǎng)動(dòng)態(tài)mri觀察2.1c6膠質(zhì)瘤模型的建立和分組在立體定向儀上建立大鼠膠質(zhì)瘤模型后,將大鼠膠質(zhì)瘤模型分為3個(gè)組,待腫瘤生長(zhǎng)至第7天時(shí),a組大鼠經(jīng)尾靜脈注射入劑量為2×106的uspio-epcs,b組大鼠注射劑量為3×106的uspio-epcs,對(duì)照組大鼠則只注射入等量的生理鹽水。2.2腫瘤體積的mri形態(tài)學(xué)變化3組均在移植epcs1、3、5、7天后分別進(jìn)行mri掃描,在t1wi增強(qiáng)序列上測(cè)量腫瘤4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的最大左右徑、前后徑、上下徑,根據(jù)公式左右徑×前后徑×上下徑計(jì)算出腫瘤的體積,通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析3組腫瘤在相同時(shí)間點(diǎn)的體積差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.3腫瘤的灌注特征分析在dsc-epi上得到3組腫瘤4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的灌注圖像,通過imagej6.0后處理軟件測(cè)量腫瘤區(qū)域5個(gè)點(diǎn)相應(yīng)的rcbv和mtt數(shù)值,取平均數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,觀察3組腫瘤相同時(shí)間點(diǎn)的血流灌注值有無差異。2.4腫瘤的病理組織學(xué)特征變化大鼠處死灌注取材后對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行cd34+、mmp-9和vegf染色,在高倍鏡下(×200)選擇5個(gè)視野對(duì)cd34+染色陽性的區(qū)域進(jìn)行計(jì)數(shù),之后取平均值得到mvd,計(jì)數(shù)微血管標(biāo)準(zhǔn)是每個(gè)染色為棕黃色的細(xì)胞計(jì)數(shù)為一個(gè)血管。除此之外,在微血管密度較高的區(qū)域選用高倍視野(×200)下隨機(jī)測(cè)量5個(gè)血管的最大橫徑,取其平均值為微血管直徑。在高倍鏡下(×200)在mmp-9和vegf陽性表達(dá)密集的區(qū)域進(jìn)行計(jì)數(shù),通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析3組的病理學(xué)指標(biāo)在相同時(shí)間點(diǎn)的差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1.uspio-epcs示蹤大鼠原位腦膠質(zhì)瘤結(jié)果及動(dòng)態(tài)歸巢特征1.1uspio-epcs示蹤腦膠質(zhì)瘤的動(dòng)態(tài)mri表現(xiàn)假腫瘤組移植uspio-epcs前后在swi上均表現(xiàn)為低信號(hào),t2map—時(shí)間曲線趨于平直,而腫瘤組在移植uspio-epcs前顱內(nèi)病變?cè)趕wi上呈等高信號(hào),移植uspio-epcs1天后,腫瘤周邊出現(xiàn)少許點(diǎn)狀低信號(hào),第3天后swi上腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)點(diǎn)狀、蜿蜒狀低信號(hào),主要沿血管分布。移植第5天和第7天后發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)低信號(hào)隨瘤齡的增長(zhǎng)逐漸增多,興趣區(qū)的t2map—時(shí)間曲線呈下降趨勢(shì)。對(duì)照組腫瘤體積逐漸增大,而其內(nèi)信號(hào)沒有明顯改變。1.2uspio-epcs示蹤腦膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特征腫瘤組經(jīng)普魯士藍(lán)染色后也發(fā)現(xiàn)了同mri一致的現(xiàn)象,假腫瘤組經(jīng)普魯士藍(lán)染色后在腦組織內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)零星分布的藍(lán)染細(xì)胞,對(duì)腫瘤組和假腫瘤組各時(shí)間點(diǎn)的普魯士藍(lán)染色陽性細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù),經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)兩組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。由于巨噬細(xì)胞吞噬鐵顆粒后在普魯士藍(lán)染色上也可呈陽性,我們將染色陽性的標(biāo)本用f4/80染色后卻未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果,證明藍(lán)染的細(xì)胞是uspio-epcs,而非巨噬細(xì)胞。1.3uspio-epcs示蹤腦膠質(zhì)瘤的免疫組化染色腫瘤組在移植uspio-epcs1天后腫瘤外周區(qū)有明顯的sdf-1和mmp-9表達(dá),而腫瘤中央?yún)^(qū)表達(dá)相對(duì)較少;7天后在腫瘤中央?yún)^(qū)及外周區(qū)均有較多的sdf-1和mmp-9染色陽性細(xì)胞分布,其分布基本與普魯士藍(lán)染色陽性的分布情況基本一致,而vegf染色陽性細(xì)胞僅隨著瘤齡的增長(zhǎng)逐漸增多,一直比較均勻地分布于腫瘤內(nèi)部。2.磁標(biāo)記的外源性epcs對(duì)大鼠原位腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)影響的動(dòng)態(tài)mri觀察2.1不同劑量uspio-epcs對(duì)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的影響移植uspio-epcs后第1、3、5、7天,3組腫瘤的體積在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。2.2不同劑量uspio-epcs對(duì)膠質(zhì)瘤mri灌注的影響dsc-epi掃描后發(fā)現(xiàn)腫瘤區(qū)域較對(duì)側(cè)腦組織呈明顯的高灌注,各組的rcbv值隨著瘤齡的增長(zhǎng)逐漸增加,組間相同時(shí)間點(diǎn)的mtt和rcbv的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。2.3不同劑量、不同時(shí)相uspio-epcs對(duì)膠質(zhì)瘤病理學(xué)特征的影響腫瘤經(jīng)he染色后在鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞呈梭形,增長(zhǎng)活躍,排列雜亂無序,與正常腦組織可見一較明顯的邊界,但在交界區(qū)可見腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)入腦組織中。vegf主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)和胞漿內(nèi),血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)也可見少量表達(dá),mmp-9大多表達(dá)于腫瘤細(xì)胞胞漿和血管基底膜上,對(duì)3組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的vegf和mmp-9陽性表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù),發(fā)現(xiàn)vegf和mmp-9的陽性表達(dá)數(shù)目在相同時(shí)間點(diǎn)的差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。腫瘤組織經(jīng)cd34+免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)染色陽性的微血管呈蜿蜒狀或環(huán)狀,形態(tài)各異大小不一,分布不均勻。我們通過對(duì)mvd計(jì)數(shù)表明,3組大鼠膠質(zhì)瘤模型的相同時(shí)間點(diǎn)的mvd值差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),3個(gè)組的mvd和rcbv值存在正相關(guān)。3組腫瘤生長(zhǎng)到第14天的微血管直徑為17.25—24.38μm,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)微血管直徑在3組的差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論1、uspio標(biāo)記的epcs可以向大鼠膠質(zhì)瘤區(qū)域歸巢,并可以被mri所檢測(cè),7.0t超高場(chǎng)mri清晰的顯示epcs早期主要分布在膠質(zhì)瘤外周區(qū)域,隨著瘤齡的增長(zhǎng)逐漸遷移到腫瘤中心區(qū)域。腫瘤組織不同區(qū)域sdf-1和mmp-9表達(dá)變化與uspio標(biāo)記的EPCs在腫瘤內(nèi)的分布變化有明顯的相關(guān)性,表明SDF-1和MMP-9在腫瘤內(nèi)部表達(dá)分布變化情況可能是促使外源性EPCs由腫瘤周邊向腫瘤中央?yún)^(qū)域遷移的分子生物學(xué)機(jī)制之一。2、建立大鼠原位腦膠質(zhì)瘤需刺破腦組織,創(chuàng)傷也可導(dǎo)致EPCs向病變區(qū)域歸巢。我們通過建立假腫瘤組,將歸巢的EPCs的數(shù)目與腫瘤組的進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)腫瘤組歸巢的EPCs數(shù)目明顯多于假腫瘤組,證明EPCs主要?dú)w巢至腦膠質(zhì)瘤。同時(shí),用F4/80染色普魯士藍(lán)陽性細(xì)胞,并未發(fā)現(xiàn)明顯陽性表達(dá),進(jìn)一步證明實(shí)驗(yàn)中普魯士藍(lán)染色陽性的是吞噬了鐵磁顆粒的內(nèi)皮祖細(xì)胞而非巨噬細(xì)胞。3、外源性的EPCs注入大鼠體內(nèi),數(shù)量為2×106和3×106在一定時(shí)間內(nèi)不會(huì)促進(jìn)C6膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng),也不會(huì)導(dǎo)致其他生物學(xué)特性如腫瘤血管灌注特征、微血管密度、微血管管徑以及VEGF和MMP-9等細(xì)胞因子的變化。研究結(jié)果也進(jìn)一步說明USPIO-EPCs是作為膠質(zhì)瘤示蹤或治療載體在一定時(shí)間內(nèi)、一定劑量范圍內(nèi)是安全的、有效的。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R739.41;R445.2

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中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 董軍;CUL4B在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的作用研究[D];山東大學(xué);2015年

2 張睿;循環(huán)miR-221/222在膠質(zhì)瘤診斷與預(yù)后中的價(jià)值與基于CED的中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥新方法的研究[D];山東大學(xué);2015年

3 許森林;ALDH1A1在膠質(zhì)瘤侵襲和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用和機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 余光宏;~1H-MRSI在膠質(zhì)瘤診斷與治療中的臨床應(yīng)用研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年

5 黃瀲滟;ATP敏感性鉀通道對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

6 劉偉;影響膠質(zhì)瘤預(yù)后及免疫反應(yīng)的相關(guān)因子研究[D];山東大學(xué);2011年

7 路華;膠質(zhì)瘤相關(guān)基因甲基化與突變的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2004年

8 徐鋒;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靶向膠質(zhì)瘤遷移及其時(shí)空分布的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

9 張所軍;神經(jīng)干細(xì)胞向膠質(zhì)瘤干細(xì)胞遷移及對(duì)其生長(zhǎng)特性的影響[D];華中科技大學(xué);2011年

10 王義寶;膠質(zhì)瘤細(xì)胞在緩激肽選擇性開放血腫瘤屏障中的作用探討[D];中國醫(yī)科大學(xué);2006年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張大慶;單核細(xì)胞趨化蛋白-1在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向膠質(zhì)瘤細(xì)胞趨化中的作用研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

2 黃俊龍;ADC值與膠質(zhì)瘤Ki-67、MGMT的相關(guān)性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 李明聰;下調(diào)Pygo2對(duì)U251及U251起源的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 徐云峰;膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的3D培養(yǎng)及其核酸適體篩選的探索[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 張靜文;T細(xì)胞過繼免疫治療小鼠腦膠質(zhì)瘤原位模型的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 洪宇;膠質(zhì)瘤瘤周水腫、病理級(jí)別、Ki-67表達(dá)三者相關(guān)性研究[D];石河子大學(xué);2015年

7 姬云翔;磷酸化Cx43蛋白在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)及其與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)性研究[D];石河子大學(xué);2015年

8 朱峰;OPN的異常表達(dá)與膠質(zhì)瘤的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 劉兵;SENP1表達(dá)水平對(duì)人腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制及其相關(guān)性[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李文華;Slit2/Robo1在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1172152