本文關(guān)鍵詞：多發(fā)性硬化癥全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)的深入分析和利用

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【摘要】：多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病,嚴(yán)重危害公眾健康。作為一種典型的復(fù)雜疾病,MS由遺傳和環(huán)境共同調(diào)控,但遺傳仍是MS的主要決定因素,其遺傳度高達(dá)50%。。研究顯示目前全基因組關(guān)聯(lián)(GWA)數(shù)據(jù)中的常見(jiàn)變異可以解釋30%的M S易感性(約80%的遺傳度),即GWA數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含了絕大多數(shù)MS易感基因的遺傳信息。然而,已發(fā)現(xiàn)的遺傳變異數(shù)量有限,致病風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)小,能解釋遺傳度的比例小,并且致病機(jī)理和生物功能未知,嚴(yán)重限制了MS分子遺傳機(jī)制的進(jìn)一步研究。針對(duì)GWA研究目前的現(xiàn)狀和問(wèn)題,本論文在現(xiàn)有GWA數(shù)據(jù)和研究結(jié)果基礎(chǔ)上,深度發(fā)掘現(xiàn)有數(shù)據(jù)中的遺傳信息,進(jìn)一步開(kāi)展MS遺傳定位和致病機(jī)制研究。具體內(nèi)容包括兩部分:1)應(yīng)用以基因?yàn)閱卧母咝шP(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)方法深入分析現(xiàn)有GWA數(shù)據(jù)集,定位新的MS易感基因,發(fā)現(xiàn)缺失遺傳度中的遺傳因子;2)集成m RNA、蛋白質(zhì)等水平下的多個(gè)功能注釋數(shù)據(jù)庫(kù)信息,定位功能關(guān)聯(lián)并探討其作用機(jī)制,為進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。研究目的本研究旨在定位新的MS易感基因(第一部分)和功能關(guān)聯(lián)并探討其作用機(jī)制(第二部分)。研究方法研究方法分為兩個(gè)部分。第一部分,應(yīng)用公開(kāi)免費(fèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)中基于單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的GWA研究結(jié)果,在931個(gè)家系的發(fā)現(xiàn)研究樣本,978個(gè)病例與883個(gè)對(duì)照的重復(fù)樣本中進(jìn)行以基因?yàn)閱卧腉WA研究(Gene-based GWAS),并對(duì)發(fā)現(xiàn)的易感基因進(jìn)行差異表達(dá)、蛋白-蛋白交互作用以及基因功能注釋聚類分析;第二部分首先下載表型基因型數(shù)據(jù)庫(kù)(Phe Gen I)中MS的關(guān)聯(lián)結(jié)果,對(duì)其進(jìn)行表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(e QTLs)分析尋找具有e QTLs效應(yīng)的SNPs及其靶向基因。然后對(duì)e QTLs SNPs進(jìn)行功能預(yù)測(cè),對(duì)e QTLs靶向基因進(jìn)行表達(dá)差異和功能注釋聚類分析。研究結(jié)果第一部分Gene-based GWAS鑒定出20個(gè)新的MS易感基因(P1.40×10 4),其中16個(gè)新易感基因被重復(fù)驗(yàn)證和/或者差異表達(dá)分析支持。整合分析強(qiáng)烈支持五個(gè)基因MOG、CCHCR1、HLA-DMA、HCG22和BRD2與MS的關(guān)聯(lián)性;第二部分e QTL分析發(fā)現(xiàn)45個(gè)SNPs順式作用于19個(gè)MS相關(guān)的基因。其中,15個(gè)e QTL SNPs很有可能位于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū),14個(gè)e QTL靶向基因在MS病例和對(duì)照的相關(guān)細(xì)胞系中有顯著性差異表達(dá)。結(jié)合基因和SNPs功能預(yù)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn),6個(gè)SNPs(rs3095329,rs9469220/rs2647046,rs11154801,rs1062158和rs7194)可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子(TF)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來(lái)影響各自的e QTL靶向基因表達(dá)水平,即TUBB、HLA-DQB1、AHI1、NDFIP1和HLA-DRA的m RNA表達(dá)水平,而rs7194可能同時(shí)通過(guò)has-mi R-6507-3p引起轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,與TF共同影響HLA-DRA的表達(dá)。結(jié)論本論文研究發(fā)現(xiàn)了20個(gè)新的MS易感基因,整合分析加強(qiáng)了MOG、CCHCR1、HLA-DMA、HCG22和BRD2與MS的關(guān)聯(lián)性;定位了6個(gè)MS的功能關(guān)聯(lián),并詳細(xì)闡述了其作用機(jī)制可能是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子或micro RNA介導(dǎo)調(diào)控基因表達(dá)。本研究極大地豐富了MS的研究成果,研究結(jié)果不僅為進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)提供了研究?jī)?nèi)容和研究方向,也為MS的分子遺傳病因提供了線索。
【關(guān)鍵詞】：多發(fā)性硬化癥 以基因?yàn)閱卧娜蚪M關(guān)聯(lián)分析 基因表達(dá) 表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn) 功能關(guān)聯(lián)
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R744.51
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• abstract6-11
• 前言11-20
• 第一部分 以基因?yàn)閱卧娜蚪M關(guān)聯(lián)分析鑒定新的MS易感基因20-33
• 樣本與方法21-24
• 一、樣本21
• 二、KGG軟件介紹21-22
• 三、以基因?yàn)閱卧娜蚪M關(guān)聯(lián)分析22
• 四、MS易感基因的差異表達(dá)分析22-23
• 五、蛋白-蛋白交互作用（PPI）分析23
• 六、功能注釋聚類分析23-24
• 結(jié)果24-30
• 一、Gene-based GWAS結(jié)果24-26
• 二、MS新易感基因差異表達(dá)分析結(jié)果26-28
• 三、PPI分析結(jié)果28-29
• 四、功能注釋聚類分析結(jié)果29-30
• 討論30-32
• 結(jié)論32-33
• 第二部分 MS易感位點(diǎn)的功能關(guān)聯(lián)及作用機(jī)制研究33-47
• 材料與方法34-36
• 一、MS相關(guān)的SNP和基因的獲取34
• 二、表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）分析34-35
• 三、eQTL SNPs的功能預(yù)測(cè)35-36
• 四、eQTL靶向基因的差異表達(dá)分析36
• 五、功能注釋聚類分析36
• 結(jié)果36-42
• 一、MS相關(guān)的SNP和基因36-37
• 二、eQTL分析結(jié)果37
• 三、eQTL SNPs功能預(yù)測(cè)結(jié)果37-40
• 四、eQTL靶向基因的差異表達(dá)分析結(jié)果40-42
• 討論42-46
• 結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-60
• 縮寫詞和中英文對(duì)照60-62
• 攻讀學(xué)位期間公開(kāi)發(fā)表的論文62-63
• 附表63-97
• 致謝97-98

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 馬建軍,徐予明,徐軍,連亞軍,西村公孝,齊田孝彥;亞洲型和西方型多發(fā)性硬化髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白微衛(wèi)星等位基因多態(tài)性的比較[J];鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2003年04期

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本文編號(hào)：1129818