本文關鍵詞：多發(fā)性硬化癥全基因組關聯(lián)數(shù)據(jù)的深入分析和利用

  更多相關文章： 多發(fā)性硬化癥 以基因為單元的全基因組關聯(lián)分析 基因表達 表達數(shù)量性狀位點 功能關聯(lián)

【摘要】：多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病,嚴重危害公眾健康。作為一種典型的復雜疾病,MS由遺傳和環(huán)境共同調控,但遺傳仍是MS的主要決定因素,其遺傳度高達50%。。研究顯示目前全基因組關聯(lián)(GWA)數(shù)據(jù)中的常見變異可以解釋30%的M S易感性(約80%的遺傳度),即GWA數(shù)據(jù)中蘊含了絕大多數(shù)MS易感基因的遺傳信息。然而,已發(fā)現(xiàn)的遺傳變異數(shù)量有限,致病風險效應小,能解釋遺傳度的比例小,并且致病機理和生物功能未知,嚴重限制了MS分子遺傳機制的進一步研究。針對GWA研究目前的現(xiàn)狀和問題,本論文在現(xiàn)有GWA數(shù)據(jù)和研究結果基礎上,深度發(fā)掘現(xiàn)有數(shù)據(jù)中的遺傳信息,進一步開展MS遺傳定位和致病機制研究。具體內容包括兩部分:1)應用以基因為單元的高效關聯(lián)統(tǒng)計方法深入分析現(xiàn)有GWA數(shù)據(jù)集,定位新的MS易感基因,發(fā)現(xiàn)缺失遺傳度中的遺傳因子;2)集成m RNA、蛋白質等水平下的多個功能注釋數(shù)據(jù)庫信息,定位功能關聯(lián)并探討其作用機制,為進一步功能實驗奠定基礎。研究目的本研究旨在定位新的MS易感基因(第一部分)和功能關聯(lián)并探討其作用機制(第二部分)。研究方法研究方法分為兩個部分。第一部分,應用公開免費的數(shù)據(jù)庫中基于單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的GWA研究結果,在931個家系的發(fā)現(xiàn)研究樣本,978個病例與883個對照的重復樣本中進行以基因為單元的GWA研究(Gene-based GWAS),并對發(fā)現(xiàn)的易感基因進行差異表達、蛋白-蛋白交互作用以及基因功能注釋聚類分析;第二部分首先下載表型基因型數(shù)據(jù)庫(Phe Gen I)中MS的關聯(lián)結果,對其進行表達數(shù)量性狀位點(e QTLs)分析尋找具有e QTLs效應的SNPs及其靶向基因。然后對e QTLs SNPs進行功能預測,對e QTLs靶向基因進行表達差異和功能注釋聚類分析。研究結果第一部分Gene-based GWAS鑒定出20個新的MS易感基因(P1.40×10 4),其中16個新易感基因被重復驗證和/或者差異表達分析支持。整合分析強烈支持五個基因MOG、CCHCR1、HLA-DMA、HCG22和BRD2與MS的關聯(lián)性;第二部分e QTL分析發(fā)現(xiàn)45個SNPs順式作用于19個MS相關的基因。其中,15個e QTL SNPs很有可能位于轉錄因子結合區(qū),14個e QTL靶向基因在MS病例和對照的相關細胞系中有顯著性差異表達。結合基因和SNPs功能預測結果發(fā)現(xiàn),6個SNPs(rs3095329,rs9469220/rs2647046,rs11154801,rs1062158和rs7194)可能通過轉錄因子(TF)介導的轉錄調控來影響各自的e QTL靶向基因表達水平,即TUBB、HLA-DQB1、AHI1、NDFIP1和HLA-DRA的m RNA表達水平,而rs7194可能同時通過has-mi R-6507-3p引起轉錄后調控,與TF共同影響HLA-DRA的表達。結論本論文研究發(fā)現(xiàn)了20個新的MS易感基因,整合分析加強了MOG、CCHCR1、HLA-DMA、HCG22和BRD2與MS的關聯(lián)性;定位了6個MS的功能關聯(lián),并詳細闡述了其作用機制可能是通過轉錄因子或micro RNA介導調控基因表達。本研究極大地豐富了MS的研究成果,研究結果不僅為進一步的功能實驗提供了研究內容和研究方向,也為MS的分子遺傳病因提供了線索。
【關鍵詞】：多發(fā)性硬化癥 以基因為單元的全基因組關聯(lián)分析 基因表達 表達數(shù)量性狀位點 功能關聯(lián)
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R744.51
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• abstract6-11
• 前言11-20
• 第一部分 以基因為單元的全基因組關聯(lián)分析鑒定新的MS易感基因20-33
• 樣本與方法21-24
• 一、樣本21
• 二、KGG軟件介紹21-22
• 三、以基因為單元的全基因組關聯(lián)分析22
• 四、MS易感基因的差異表達分析22-23
• 五、蛋白-蛋白交互作用（PPI）分析23
• 六、功能注釋聚類分析23-24
• 結果24-30
• 一、Gene-based GWAS結果24-26
• 二、MS新易感基因差異表達分析結果26-28
• 三、PPI分析結果28-29
• 四、功能注釋聚類分析結果29-30
• 討論30-32
• 結論32-33
• 第二部分 MS易感位點的功能關聯(lián)及作用機制研究33-47
• 材料與方法34-36
• 一、MS相關的SNP和基因的獲取34
• 二、表達數(shù)量性狀位點（eQTL）分析34-35
• 三、eQTL SNPs的功能預測35-36
• 四、eQTL靶向基因的差異表達分析36
• 五、功能注釋聚類分析36
• 結果36-42
• 一、MS相關的SNP和基因36-37
• 二、eQTL分析結果37
• 三、eQTL SNPs功能預測結果37-40
• 四、eQTL靶向基因的差異表達分析結果40-42
• 討論42-46
• 結論46-47
• 參考文獻47-60
• 縮寫詞和中英文對照60-62
• 攻讀學位期間公開發(fā)表的論文62-63
• 附表63-97
• 致謝97-98

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 馬建軍,徐予明,徐軍,連亞軍,西村公孝,齊田孝彥;亞洲型和西方型多發(fā)性硬化髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白微衛(wèi)星等位基因多態(tài)性的比較[J];鄭州大學學報(醫(yī)學版);2003年04期

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本文編號：1129818