本文關(guān)鍵詞：中國腎癌患者服用舒尼替尼后PK、AEs及SNPs的相關(guān)性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:研究舒尼替尼誘導(dǎo)的不良反應(yīng)(AE)、相關(guān)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)和血藥濃度三者的相關(guān)性。方法:1、建立同時檢測人血漿中舒尼替尼和活性代謝產(chǎn)物N-去乙基舒尼替尼(SU12662)濃度的HPLC-MS/MS法,檢測腎癌患者服用舒尼替尼后的有效血藥濃度。2、按照不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版(NCI-CTC 3.0)對患者產(chǎn)生AE的嚴(yán)重程度進行分級,研究中國腎癌患者服用舒尼替尼后AE的發(fā)生頻率以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度與AE嚴(yán)重程度的相關(guān)性。3、多重SNaPShot檢測方法對,CYP3A4(rs35599367),CYP3A5(rs776746),ABCB1(rs2032582,rs1128503,rs1045642),ABCG2(rs2231142),PDGFRα(rs1800812),FLT3(rs1933437)八個位點進行基因分型。單因素和多因素分析法,研究上述八種SNPs與AE的相關(guān)性。4、建立含有每例患者完整信息的Pheonix數(shù)據(jù)文件,通過Pheonix軟件,采用一房室模型和一級條件評估法(FOCE)描述舒尼替尼的PK。分別通過圖形驗證法,Bootstrap驗證法和直觀預(yù)測檢驗法(VPC驗證法)驗證最終模型的穩(wěn)定性和有效性,研究中國腎癌患者的舒尼替尼群體藥動學(xué)(PPK),探索舒尼替尼藥動學(xué)的影響因素。結(jié)果1、建立了血漿中舒尼替尼和SU12662的HPLC-MS/MS分析方法;梯度洗脫的方法將舒尼替尼和代謝產(chǎn)物有效分離。舒尼替尼在0.5~200 ng·mL-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r2=0.9975),SU12662在0.25~100 ng·mL-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r2=0.9998),二者的準(zhǔn)確度,日內(nèi)、日間精密度均合格。該方法簡便快速,準(zhǔn)確度高,靈敏度好,專屬性強,適用于人血漿中舒尼替尼和SU12662濃度的測定。2、患者服用舒尼替尼后常見的AE為手足綜合征(HFS),疲乏,高血壓,腹瀉以及血小板減少,發(fā)生率依次為75%,68%,57%,49%和47%�；颊甙l(fā)生較嚴(yán)重AE時的穩(wěn)態(tài)血藥濃度中位數(shù)和平均數(shù)均高于那些發(fā)生輕度不良反應(yīng)患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度中位數(shù)、平均數(shù)。3、多因素分析結(jié)果表明,FLT3(rs1933437)基因型與患者發(fā)生由于無法耐受毒性反應(yīng)而減量的風(fēng)險顯著相關(guān)。ABCB1(rs1128503)基因型與HFS顯著性相關(guān)。CYP3A5(rs776746)基因型與高血壓顯著相關(guān)。PDGFRα(rs1800812)與血小板減少和HFS的風(fēng)險顯著相關(guān)。4、基于53例腎癌患者127個血藥濃度數(shù)據(jù),建立舒尼替尼PPK最終模型為:CLm/F=53614×(weight(kg)/68.3)0.538×(1 0.314×(Z3=1))×(1 0.269×(Z3=2)×(1 0.308×(Z3=3))×(1 0.0368×(Z3=4))×(1 0.0456×(Z3=5)),其中體重(weight)和ABCB1(rs2032582,Z3)的基因型是影響SU12662表觀清除率(CLm)主要因素。圖形驗證顯示,大部分血藥濃度預(yù)測值權(quán)重殘差分布在±2之間。最終模型參數(shù)估算值均落在Bootstrap驗證參數(shù)值的95%置信區(qū)間內(nèi)。模型具有很好的穩(wěn)定性和預(yù)測準(zhǔn)確性。結(jié)論:本研究探索的舒尼替尼藥代動力學(xué)相關(guān)基因多態(tài)性,血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性結(jié)果和建立的舒尼替尼PPK模型的結(jié)果提示,監(jiān)測患者SNPs和血藥濃度對臨床精準(zhǔn)用藥具有一定的指導(dǎo)意義。
【關(guān)鍵詞】：舒尼替尼 單核苷酸多態(tài)性 不良反應(yīng) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 群體藥代動力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.11
【目錄】：

• 縮略詞對照表7-8
• 摘要8-10
• Abstract10-13
• 前言13-15
• 第一章 HPLC-MS/MS法檢測血漿中舒尼替尼及其活性代謝產(chǎn)物SU12662濃度15-25
• 1 試劑15-17
• 1.1 主要試劑15-17
• 1.2 主要儀器17
• 2 方法17-19
• 2.1 血液樣本的收集與處理17
• 2.2 舒尼替尼及其活性代謝產(chǎn)物血藥濃度測定方法17-19
• 2.2.1 色譜條件17-18
• 2.2.2 質(zhì)譜條件18
• 2.2.3 舒尼替尼和SU12662標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備18-19
• 2.2.4 血漿樣品的處理19
• 3 方法學(xué)考察及結(jié)果19-24
• 3.1 專屬性19-20
• 3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量下限20-21
• 3.3 精密度與回收率21-22
• 3.4 樣品穩(wěn)定性考察22-23
• 3.5 基質(zhì)效應(yīng)23-24
• 4 討論24-25
• 第二章 舒尼替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究25-35
• 1 研究對象25-26
• 2 主要儀器26
• 3 方法26-27
• 3.1 患者血樣收集和不良反應(yīng)評估26
• 3.2 血藥濃度監(jiān)測26-27
• 4 統(tǒng)計方法27
• 5 結(jié)果27-33
• 5.1 人口學(xué)特征資料27-29
• 5.2 中國腎癌患者服用舒尼替尼后的不良反應(yīng)29-31
• 5.3 穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的相關(guān)性31-33
• 6 討論與結(jié)論33-35
• 第三章 舒尼替尼相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究35-48
• 1 研究對象36
• 2 主要試劑36
• 3 主要儀器36-37
• 4 方法37-41
• 4.1 血液基因組DNA提取37
• 4.2 PCR擴增37-39
• 4.3 PCR產(chǎn)物凝膠回收及純化39-41
• 4.4 測序反應(yīng)及純化41
• 4.5 舒尼替尼不良反應(yīng)監(jiān)測41
• 5 統(tǒng)計分析41
• 6 結(jié)果41-47
• 6.1 中國腎癌患者相關(guān)基因型頻率分布41-43
• 6.2 影響中國腎癌患者服用舒尼替尼后不良反應(yīng)的因素43-47
• 7 討論與結(jié)論47-48
• 第四章 舒尼替尼在中國腎癌患者體內(nèi)的群體藥動學(xué)研究48-61
• 1 材料與方法48-51
• 1.1 設(shè)備與軟件48
• 1.2 數(shù)據(jù)來源48
• 1.3 數(shù)據(jù)采集48-49
• 1.4 模型的建立49-51
• 1.5 PPK模型的驗證51
• 1.5.1 圖形驗證法51
• 1.5.2 內(nèi)部驗證法51
• 2 結(jié)果51-60
• 2.1 入組患者基本資料51
• 2.2 舒尼替尼藥動學(xué)模型51-52
• 2.3 最終模型的確立52-56
• 2.4 最終模型的圖形評價56-58
• 2.5 模型的內(nèi)部驗證58-60
• 2.5.1 Bootstrap驗證58
• 2.5.2 視覺預(yù)測檢驗法（VPC驗證法）58-60
• 3 結(jié)論與討論60-61
• 全文小結(jié)與展望61-63
• 參考文獻63-66
• 附錄66-68
• 本人簡歷68-69
• 致謝69-70
• 綜述70-79
• 參考文獻77-79

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4 王爾兵;王肇炎;;多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼臨床評價[J];世界臨床藥物;2007年05期

5 劉彪;林蓉;廖健宇;李子成;陳珂磊;;舒尼替尼的合成[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2007年08期

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1 陳貴平;李方印;王華;王宗平;邱彭年;劉卓;宋正波;;舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌22例報告[A];2012浙江省醫(yī)學(xué)會男科學(xué)、泌尿外科學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2012年

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3 胡驍軼;王國民;郭劍明;林宗明;孫立安;許明;徐志兵;王杭;戎瑞明;倉晨;;舒尼替尼治療晚期腎癌中血液學(xué)不良反應(yīng)的診治體會[A];華東六省一市泌尿外科學(xué)術(shù)年會暨2011年浙江省泌尿外科、男科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2011年

4 于楠;吳翔;李學(xué)松;高瑩;何志嵩;郭曉蕙;;29例應(yīng)用舒尼替尼治療腎細胞癌患者的甲狀腺功能觀察及分析[A];中華醫(yī)學(xué)會第十次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2011年

5 胡R

本文編號：297916