【摘要】：非綜合征性唇腭裂(Non-syndromic cleft lip and or palate, NSCLP)是一種常見的出生缺陷疾病之一,其病因十分復(fù)雜,是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而發(fā)生的多因子疾病。約25%—30%的NSCLP患者有家族遺傳史,而多種環(huán)境因素的影響又可以和遺傳因素交互誘發(fā)NSCLP. 從遺傳因素來看,NSCLP的候選基因多被認(rèn)為參與了胚胎發(fā)育或者相關(guān)的基因通路。富含半胱氨酸分泌蛋白LCCL結(jié)構(gòu)域-2(Cysteine-rich secretory protein Limulus factor C-related region domain containing 2, CRISPLD2)基因位于16q24.1區(qū)域,編碼的蛋白參與了下頜骨、腭和鼻咽的發(fā)育,并且在高加索人和西班牙人中被報道有多個單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)分別與NSCLP的患病風(fēng)險相關(guān)。為了進(jìn)一步了解CRISPLD2基因與NSCLP的關(guān)系,我們在中國西北人群中進(jìn)行了病例對照關(guān)聯(lián)分析,采用了444位NSCLP患者樣本和463位無關(guān)正常個體樣本,研究CRISPLD2基因上的三個位點rs1546124,rs4783099和rs16974880與中國西北人群NSCLP患者的易感性的相關(guān)性,旨在為探討NSCLP的發(fā)病機(jī)制和有效的基因診斷提供理論依據(jù)。結(jié)果如下： 1、CRISPLD2基因多態(tài)性與中國西北人群NSCLP患者的發(fā)病風(fēng)險呈明顯相關(guān)性,尤其是rs1546124位點的單核苷酸多態(tài)性與NSCLP的關(guān)聯(lián)性最為顯著。rs1546124位點的CC基因型和等位基因頻率具有顯著差異(OR=2.30,95%CI為：1.58-3.34,p=1×10-5)；rs4783099位點與降低NSCLP的風(fēng)險相關(guān)(OR=0.73,95%置信區(qū)間為：0.54-1.00,p=0.05)；rs16974880與NSCLP的患病風(fēng)險無關(guān)。 2、經(jīng)CL/P和CPO分層之后發(fā)現(xiàn),rs1546124不僅與增加CL/P的風(fēng)險相關(guān)(OR=2.11,95%置信區(qū)間：1.41-3.15,pcorrect=1.5×10-4),而且與CPO的患病風(fēng)險也具有強(qiáng)相關(guān)性(OR=2.93,95%置信區(qū)間：1.69-5.07,pcorrect=5.4×10-4);rs4783099位點的T等位基因頻率與降低CPO患病風(fēng)險具有相關(guān)性；rs16974880位點與CL/P和CPO無關(guān)。 3、經(jīng)性別分層后發(fā)現(xiàn),三個位點都與男性患者相關(guān),而與女性患者無關(guān)。rs1546124位點的CC基因型頻率會增加男性NSCLP患病的風(fēng)險,比正常對照的患病幾率增加了2.80倍(p=1.2×104)。而rs4783099位點和rs16974880分別降低了男性的患病風(fēng)險。 4、在中國人群中,rs1546124與其他兩個位點之間處于不同的連鎖不平衡(Linkage disequilibrium, LD)區(qū)域,連鎖程度較低。處于同一LD區(qū)域的rs4783099和rs16974880的TT單倍型與增加NSCLP患病風(fēng)險有關(guān)聯(lián)性(OR=1.55,95%CI：1.029～2.321,p=0.03,pc=0.12)。但p值經(jīng)過Bonferroni多重校正以后,顯示與NSCLP沒有關(guān)聯(lián)性。 以上結(jié)果顯示,CRISPLD2基因可能是中國西北人群NSCLP的易感基因之一。rs1546124的單核苷酸多態(tài)性與CL/P和CPO密切相關(guān)。此外,3個位點都與男性患者的患病風(fēng)險相關(guān)。 本文地理環(huán)境因素的研究以主成分分析(Principal component analysis, PCA)和典范對應(yīng)分析(Canonical correspondence analysis, CCA)為研究方法,以444例患者為研究對象,探討CRISPLD2基因三個位點rs1546124、rs4783099和rs16974880與病例所處的地理環(huán)境(經(jīng)度、維度、海拔、土壤類型、年平均氣溫、年降雨量和年日照時長)在NSCLP發(fā)病中的交互作用。結(jié)果暫未發(fā)現(xiàn)CRISPLD2基因多態(tài)性和地理環(huán)境的交互作用對于NSCLP發(fā)病風(fēng)險性影響的統(tǒng)計學(xué)意義。 本文地理環(huán)境因素的研究進(jìn)一步以甘肅省NSCLP為例,收集了2004-2010年經(jīng)確診的甘肅省1553份NSCLP病例資料,采用地理信息分析系統(tǒng)(Geographical information analysis system, GIS)的空間分析方法,對甘肅省NSCLP發(fā)病資料的空間分布特點進(jìn)行了研究,并對發(fā)病率數(shù)據(jù)進(jìn)行了探索性空間分析(Exploratory spatial data analysis, ESDA)和Kriging插值預(yù)測。 空間分析可視化結(jié)果表明,甘肅省的NSCLP發(fā)病率存在明顯的高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū),高發(fā)區(qū)達(dá)到1.48‰—1.99‰,主要分布在景泰縣、夏河縣、禮縣；次高發(fā)區(qū)發(fā)病率達(dá)到1.1‰—1.48‰,分布在靖遠(yuǎn)縣、白銀市、榆中縣、永登縣、臨洮縣、西和縣、成縣、兩當(dāng)縣；再次高發(fā)區(qū)發(fā)病率為0.73‰—1.11‰,為永昌縣、古浪縣、皋蘭縣、碌曲縣、瑪曲縣、舟曲縣、文縣、康縣、靜寧縣、慶陽市。 經(jīng)Kriging插值預(yù)測表明,甘肅省NSCLP的發(fā)病具有明顯的三個地理聚集區(qū)：①以東經(jīng)104.028。,北緯36.993。為中心,面積2萬平方公里的地區(qū)；②以東經(jīng)102.835。,北緯35.418。為中心,面積0.5萬平方公里的地區(qū)；③以東經(jīng)105.422。,北緯33.754。為中心,面積1.3萬平方公里的地區(qū)。根據(jù)預(yù)測圖三個高發(fā)區(qū)的地理環(huán)境特征,從宏觀角度進(jìn)行暴露評價,初步推測甘肅省NSCLP患者三個高發(fā)病率地區(qū)的危險環(huán)境因素有可能為重金屬污染。 綜上所述,本研究從遺傳和環(huán)境因素兩方面探討了NSCLP致病機(jī)制和病因?qū)W基礎(chǔ),可為全面探索NSCLP的致病機(jī)制和病因?qū)W基礎(chǔ)提供新的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
【圖文】：

完全愕裂:從懸雍垂始到切牙孔斜向外側(cè)到側(cè)切牙全部裂開，，兩側(cè)牙槽突被分開，常并發(fā)單側(cè)完全性唇裂;④雙側(cè)完全性愕裂:常與雙側(cè)完全性唇裂并存，裂隙在側(cè)切牙處向兩側(cè)裂開鼻中隔下端呈游離狀(圖1一2)。圖1一2不同臨床表型的唇鱷裂先證者

可分為:單側(cè)唇裂:分為不完全型和完全型。雙側(cè)唇裂:不完全型、完全型和混合型即一側(cè)完全一側(cè)不完全型(圖l一1)。圖1一1不同臨床表型的唇裂先證者愕裂是指患兒口腔里的上愕部出現(xiàn)裂隙。輕者僅表現(xiàn)為軟愕部的懸雍垂(俗稱小舌頭)裂開，嚴(yán)重者則表現(xiàn)為從軟愕到硬愕的整個鱷部裂開，通常分為四種類型:①軟愕裂:不并發(fā)唇裂;②軟硬愕裂:常并發(fā)單側(cè)不完全性唇裂;③單側(cè)完全愕裂:從懸雍垂始到切牙孔斜向外側(cè)到側(cè)切牙全部裂開，兩側(cè)牙槽突被分開，常并發(fā)單側(cè)完全性唇裂;④雙側(cè)完全性愕裂:常與雙側(cè)完全性唇裂并存，裂隙在側(cè)切牙處向兩側(cè)裂開鼻中隔下端呈游離狀(圖1一2)。圖1一2不同臨床表型的唇鱷裂先證者
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R782.21

【參考文獻(xiàn)】

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1 李點典;胡穎;南欣榮;陳仁吉;;亞甲基四氫葉酸還原酶C677T多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂的關(guān)系[J];北京口腔醫(yī)學(xué);2009年01期

2 胡穎;陳爾軍;陳仁吉;穆s

本文編號：2678022