本文關(guān)鍵詞：孕酮對(duì)Aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究

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【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)又稱老年癡呆,是以記憶和認(rèn)知功能障礙為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)在腦內(nèi)大量沉積已經(jīng)被認(rèn)為是AD致病的最基礎(chǔ)誘發(fā)因素,然而Aβ的神經(jīng)毒性機(jī)制尚未完全闡明。最近研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)炎癥反應(yīng)在AD病理學(xué)發(fā)展方面起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。在AD病理學(xué)改變的早期階段,AD患者腦內(nèi)易感區(qū)域即開始表達(dá)上調(diào)炎癥基因并大量合成炎癥細(xì)胞因子。大量的流行病學(xué)和隨訪性實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)能夠降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)炎癥反應(yīng)逐漸被認(rèn)為是誘發(fā)或加重AD發(fā)展的另一個(gè)重要潛在影響因素。星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是數(shù)量最為龐大的一類功能調(diào)節(jié)細(xì)胞。在正常生理?xiàng)l件下,星形膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元提供必要的營(yíng)養(yǎng)和信息加工支持,積極參與維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。然而,當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞被異�；罨髸�(huì)大量生成釋放炎癥調(diào)節(jié)因子,包括促炎癥細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、補(bǔ)體化合物、趨化因子等,特別是IL(interleukin)-1β,IL-6,TNF(tumor necrosis factor)-α等神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)因子的分泌,能夠誘發(fā)或加重腦疾病的發(fā)展惡化。異�；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)成為影響神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定的一大不安因素。值得注意的是,在AD患者的大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)出現(xiàn)大量異�；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞。這些活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集于AD患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏節(jié)周圍,并產(chǎn)生促炎癥調(diào)節(jié)因子。這已經(jīng)構(gòu)成了AD發(fā)病早期出現(xiàn)的重要病理學(xué)現(xiàn)象。這就提示我們,調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能可能成為治療大腦神經(jīng)炎癥反應(yīng)的重要靶點(diǎn)。然而,Aβ誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后神經(jīng)炎癥反應(yīng)發(fā)生的分子機(jī)制尚未完全闡明。因此,全面深入研究神經(jīng)炎癥在AD發(fā)病中的致病機(jī)制,研發(fā)有針對(duì)性的AD治療藥物將具有重要現(xiàn)實(shí)意義。神經(jīng)甾體是具有神經(jīng)保護(hù)活性的甾體類物質(zhì),主要由膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元在各種甾體生成酶的作用下經(jīng)膽固醇或自外周循環(huán)進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的各種前體合成分泌而成。大量研究表明神經(jīng)甾體不僅參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,還對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有營(yíng)養(yǎng)支持以及促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和增加神經(jīng)元存活等作用。神經(jīng)甾體孕酮(progesterone,pg)作為內(nèi)源性神經(jīng)活化甾體,在調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞功能上作用明顯。bashour等發(fā)現(xiàn),孕酮可以快速的抑制gnrh神經(jīng)元的活性,調(diào)控神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng),調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子bdnf的合成與釋放。值得注意的是,當(dāng)皮下注射給予ad模型大鼠孕酮后發(fā)現(xiàn),孕酮能顯著改善ad模型大鼠的學(xué)習(xí)與記憶功能,然而其對(duì)于ad的神經(jīng)保護(hù)性機(jī)制尚需要進(jìn)一步闡明。本實(shí)驗(yàn)室前期的研究發(fā)現(xiàn),孕酮能夠抑制aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元線粒體相關(guān)性凋亡,但是對(duì)于孕酮調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能上的作用尚不得而知。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞系統(tǒng)中重要的神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)細(xì)胞,維持其功能穩(wěn)定對(duì)于調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)方面起著重要的作用。本課題以原代培養(yǎng)的大鼠皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)擬采用aβ體外誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化構(gòu)建ad神經(jīng)炎癥細(xì)胞模型,討論aβ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能損傷的分子機(jī)制,并進(jìn)一步研究神經(jīng)甾體孕酮對(duì)aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞功能損傷的神經(jīng)保護(hù)性作用及其可能調(diào)控機(jī)制。第一部分aβ對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的異�；罨饔媚康�:研究aβ對(duì)原代培養(yǎng)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響,進(jìn)而評(píng)價(jià)aβ對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的異�；罨饔�。方法:取新生sd大鼠大腦皮層部位組織進(jìn)行體外培養(yǎng),分離純化得到原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,immofluorescence方法檢測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白gfap以鑒定其純度。分別應(yīng)用immofluorescence、westernblot、elisa方法檢測(cè)aβ對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài),gfap蛋白表達(dá),以及促炎癥細(xì)胞因子il-1β、tnf-α分泌的影響。結(jié)果:1aβ促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子il-1β、tnf-α合成分泌應(yīng)用aβ處理皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞不同時(shí)間(0h,3h,6h,12h,24h),elisa檢測(cè)aβ干預(yù)下星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β,tnf-α分泌水平變化。結(jié)果顯示,aβ促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β,tnf-α的合成分泌,與未干預(yù)組相比,aβ干預(yù)處理6h后il-1β,tnf-α分泌水平開始出現(xiàn)顯著性提升。2aβ在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)大量聚集應(yīng)用aβ處理皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞不同時(shí)間(0h,3h,6h,12h),immofluorescence檢測(cè)aβ在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示,aβ干預(yù)星形膠質(zhì)細(xì)胞3h后在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)aβ聚集,隨著aβ干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng),aβ蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集程度持續(xù)增加,在細(xì)胞核附近和細(xì)胞漿中均有發(fā)現(xiàn),延緩或阻斷了星形膠質(zhì)細(xì)胞自身的降解清除。3aβ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)異常本部分通過熒光標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞微管相關(guān)蛋白gfap,觀察星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)改變。immofluorescence結(jié)果顯示,與未干預(yù)組相比,aβ干預(yù)處理6h后星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的形態(tài)改變,主要表現(xiàn)為細(xì)胞胞體膨脹,偽足收縮等。4aβ上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)gfap蛋白表達(dá)為進(jìn)一步研究aβ對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的異�；罨饔�,我們檢測(cè)與其活化相關(guān)的gfap蛋白表達(dá)的變化。westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示,aβ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)gfap蛋白,與未干預(yù)組相比,當(dāng)aβ干預(yù)處理6h后,gfap蛋白表達(dá)出現(xiàn)了顯著性的增加結(jié)論:aβ誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞異�；罨�,并導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子il-1β、tnf-α的大量合成分泌。第二部分aβ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究目的:對(duì)aβ引起星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后炎癥反應(yīng)分子機(jī)制的探討,并深入研究外源性炎癥反應(yīng)信號(hào)炎癥小體nlrp3對(duì)于aβ所致神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。方法:新生sd大鼠,取大腦皮層部位組織進(jìn)行體外培養(yǎng),分離純化得到原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,分別應(yīng)用immofluorescence、westernblot方法檢測(cè)aβ對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥小體nlrp3表達(dá),以及炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白caspase-1活化的影響。elisa方法檢測(cè)nlrp3/caspase-1外源性炎癥信號(hào)途徑對(duì)aβ所致神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果:1aβ促進(jìn)炎癥小體nlrp3在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)應(yīng)用aβ處理皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞不同時(shí)間(0h,3h,6h,12h),immofluorescence和westernblot檢測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥小體nlrp3蛋白的表達(dá)。immofluorescence結(jié)果顯示,隨著aβ干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng),炎癥小體nlrp3表達(dá)逐漸增加,當(dāng)aβ干預(yù)6h時(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)nlrp3表達(dá)活化出現(xiàn)顯著的提升。westernblot結(jié)果顯示,aβ干預(yù)6h后星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)炎癥小體nlrp3表達(dá)相比對(duì)照組來說出現(xiàn)了顯著性提高。2aβ促進(jìn)炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白caspase-1在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的活化我們進(jìn)一步考察,aβ對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白caspase-1活化的影響。westernblot結(jié)果顯示,aβ時(shí)間依賴型的促進(jìn)caspase-1的成熟,主要表現(xiàn)為caspase-1p20片段表達(dá)的提升,aβ干預(yù)6h后caspase-1p20片段出現(xiàn)了顯著性增加,相比對(duì)照組來說出現(xiàn)了顯著性差異。當(dāng)aβ干預(yù)時(shí)間到達(dá)12h后caspase-1進(jìn)一步成熟(caspase-1p20表達(dá)提升),但是相比aβ干預(yù)6h后caspase-1p20表達(dá)量并無顯著性差異。3nlrp3/caspase-1外源性炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)我們進(jìn)一步考察了,nlrp3/caspase-1外源性炎癥信號(hào)對(duì)于aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)影響。研究結(jié)果顯示,aβ干預(yù)處理6h后il-1β,tnf-α分泌水平明顯提升。與aβ干預(yù)組相比,caspase-1抑制劑z-yvad-fmk顯著性的降低了aβ誘導(dǎo)下il-1β、tnf-α的合成分泌。結(jié)論:nlrp3/caspase-1外源性炎癥信號(hào)的激活介導(dǎo)參與aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。第三部分孕酮對(duì)aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用目的:研究神經(jīng)甾體pg對(duì)于aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用,深入探討孕酮可能的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及相關(guān)炎癥信號(hào)途徑。方法:取新生sd大鼠大腦皮層原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,elisa方法檢測(cè)pg對(duì)于aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。應(yīng)用westernblot方法檢測(cè)pg對(duì)于aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)炎癥小體nlrp3表達(dá),以及炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白caspase-1活化的影響。結(jié)果:1pg抑制aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β、tnf-α的分泌不同濃度pg(0.25、0.5、1、2μm)與aβ共同處理6h,elisa檢測(cè)在aβ干預(yù)條件下,不同濃度pg對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β、tnf-α分泌水平的影響。結(jié)果顯示,1μmpg能顯著性的下調(diào)aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β、tnf-α的合成分泌。另外,應(yīng)用elisa檢測(cè)在aβ干預(yù)條件下,pg不同干預(yù)時(shí)間對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β、tnf-α分泌水平的影響。研究結(jié)果顯示,pg明顯減弱aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β、tnf-α的分泌,與aβ處理組相比,1μmpg處理6h顯著性的降低了aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β、tnf-α的分泌。2pg調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞aβ所致nlrp3的表達(dá)活化應(yīng)用westernblot檢測(cè)aβ干預(yù)條件下,pg對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥小體nlrp3表達(dá)活化的影響。結(jié)果顯示,pg干預(yù)6h時(shí),aβ所致的炎癥小體nlrp3表達(dá)活化出現(xiàn)顯著的下降,相比aβ干預(yù)組,炎癥小體nlrp3表達(dá)出現(xiàn)了顯著的差異。3pg調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞aβ所致caspase-1的表達(dá)活化應(yīng)用westernblot檢測(cè)aβ干預(yù)條件下,pg對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞caspase-1的剪切片段表達(dá)的影響(caspase-1p20)。結(jié)果顯示,與aβ干預(yù)組caspase-1p20表達(dá)量相比,pg干預(yù)6h后顯著性下調(diào)了aβ所致的caspase-1p20的表達(dá)活化。結(jié)論:神經(jīng)甾體pg顯著性的抑制aβ所致nlrp3炎癥小體在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),并通過下調(diào)caspase-1的活化抑制aβ所誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。第四部分自噬對(duì)孕酮抑制aβ所致炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究目的:研究神經(jīng)甾體pg對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能的影響,并進(jìn)一步討論自噬對(duì)于神經(jīng)甾體pg抑制aβ所致神經(jīng)炎癥反應(yīng)的可能調(diào)節(jié)機(jī)制。方法:取新生sd大鼠大腦皮層原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,elisa方法檢測(cè)自噬對(duì)pg抑制aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)的影響。應(yīng)用westernblot方法檢測(cè)pg對(duì)于aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能的調(diào)節(jié),并檢測(cè)自噬對(duì)于炎癥小體nlrp3及炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白caspase-1活化的影響。結(jié)果:1自噬介導(dǎo)pg對(duì)aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞il-1β、tnf-α分泌的影響為了深入研究自噬是否介導(dǎo)了pg對(duì)aβ誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的保護(hù)性機(jī)制。應(yīng)用elisa檢測(cè)自噬誘導(dǎo)劑rapamycin對(duì)aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果顯示,rapamycin顯著性的降低了aβ誘導(dǎo)下il-1β、tnf-α的合成分泌。自噬抑制劑3-ma明顯的抑制了pg對(duì)下il-1β和tnf-α合成分泌的調(diào)節(jié)作用,相比pg保護(hù)組,il-1β和tnf-α的合成分泌出現(xiàn)了顯著性的升高。2pg促進(jìn)aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬啟動(dòng)為深入探討pg對(duì)于aβ干預(yù)下星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能的影響。westernblot結(jié)果顯示,pg激活了星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬水平,相比aβ干預(yù)組,lc3-ii表達(dá)量出現(xiàn)了明顯的提升,并促進(jìn)了lc3-i到lc3-ii的轉(zhuǎn)變。與此同時(shí),pg干預(yù)后,beclin-1表達(dá)量也出現(xiàn)了顯著性的提升。3pg促進(jìn)aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬活化我們應(yīng)用westernblot檢測(cè)自噬降解底物調(diào)節(jié)蛋白p62表達(dá)量變化。研究結(jié)果顯示,pg明顯的提升了aβ干預(yù)下星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能,相比aβ干預(yù)組,p62蛋白顯著性的降低。自噬抑制劑3-ma則阻斷了pg對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能的活化作用,主要表現(xiàn)為lc3-ii表達(dá)的下降,lc3-i到lc3-ii的轉(zhuǎn)化降低,以及p62蛋白表達(dá)翻轉(zhuǎn)性的增加。4pg調(diào)節(jié)aβ誘導(dǎo)下星形膠質(zhì)細(xì)胞akt/mtor信號(hào)為進(jìn)一步研究pg對(duì)于自噬活化功能的影響,我們檢測(cè)了星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)akt/mtor信號(hào)通路的表達(dá)變化。結(jié)果顯示,pg顯著性的抑制了aβ誘導(dǎo)條件下星形膠質(zhì)細(xì)胞akt/mtor信號(hào)通路。5自噬介導(dǎo)pg調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞aβ所致nlrp3的表達(dá)應(yīng)用westernblot檢測(cè)aβ干預(yù)條件下,自噬對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥小體nlrp3表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。自噬誘導(dǎo)劑rapamycin,有效的促進(jìn)了自噬對(duì)于aβ所致炎癥小體nlrp3聚集的降解清除。自噬抑制劑3-ma顯著性的阻斷了pg對(duì)于炎癥小體nlrp3的調(diào)節(jié)作用,與pg保護(hù)組相比,nlrp3蛋白顯著性的增加。6自噬介導(dǎo)pg調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞aβ所致caspase-1的活化為了進(jìn)一步研究自噬對(duì)于炎癥反應(yīng)信號(hào)的調(diào)節(jié)作用,我們檢測(cè)了炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白caspase-1的表達(dá)水平變化。研究結(jié)果顯示,相比aβ干預(yù)組星形膠質(zhì)細(xì)胞,自噬誘導(dǎo)劑rapamycin顯著性的抑制aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞Caspase-1的活化,表現(xiàn)為Caspase-1 p20/pro-Caspase-1比例明顯的降低。在PG保護(hù)干預(yù)下,Aβ引起的Caspase-1活化同樣被顯著性的抑制。但是自噬抑制劑3-MA則阻斷了PG對(duì)于Aβ引起的Caspase-1活化的調(diào)節(jié)作用。結(jié)論:PG能夠明顯的提升Aβ誘導(dǎo)下星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能,加速了自噬對(duì)于自噬底物的處理清除,特別是對(duì)于炎癥復(fù)合物小體NLRP3的清除作用,通過調(diào)節(jié)NLRP3/Caspase-1炎癥反應(yīng)信號(hào),抑制Aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)。綜上所述,本實(shí)驗(yàn)以Aβ干預(yù)原代培養(yǎng)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)建AD神經(jīng)炎癥細(xì)胞模型,研究神經(jīng)甾體PG對(duì)Aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)的保護(hù)性作用及其可能調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),PG能夠明顯抑制Aβ所致的神經(jīng)炎癥反應(yīng),1μM PG處理6h顯著性的降低了Aβ干預(yù)所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子IL-1β、TNF-α的合成分泌。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PG能夠抑制Aβ引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥小體NLRP3和炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白Caspase-1的表達(dá)活化,進(jìn)而緩解Aβ引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng),提示孕酮通過抑制外源性炎癥信號(hào)NLRP3/Caspase-1調(diào)節(jié)Aβ引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng);我們還發(fā)現(xiàn)PG能夠上調(diào)Aβ所致星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能異常。PG通過活化星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能,調(diào)節(jié)NLRP3/Caspase-1炎癥反應(yīng)信號(hào),進(jìn)一步抑制Aβ所致的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)。綜上所述,神經(jīng)甾體PG在Aβ所引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,PG的這種神經(jīng)保護(hù)性作用將為開發(fā)有效的AD防治策略提供了可參考的新型治療方案。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茲海默 β-淀粉樣蛋白 星形膠質(zhì)細(xì)胞 孕酮 神經(jīng)炎癥反應(yīng) NLRP3 Caspase-1 自噬 神經(jīng)保護(hù)作用
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 中文摘要5-12
• 英文摘要12-22
• 英文縮寫22-24
• 引言24-26
• 第一部分 Aβ 對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的異�；罨饔�26-45
• 前言26-28
• 材料與方法28-34
• 結(jié)果34-36
• 附圖36-39
• 討論39-41
• 小結(jié)41-42
• 參考文獻(xiàn)42-45
• 第二部分 Aβ 誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究45-61
• 前言45-47
• 材料與方法47-49
• 結(jié)果49-51
• 附圖51-55
• 討論55-57
• 小結(jié)57-58
• 參考文獻(xiàn)58-61
• 第三部分 酮對(duì)Aβ 所致星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用61-79
• 前言61-63
• 材料與方法63-66
• 結(jié)果66-68
• 附圖68-72
• 討論72-75
• 小結(jié)75-76
• 參考文獻(xiàn)76-79
• 第四部分 噬對(duì)孕酮抑制Aβ 所致炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究79-102
• 前言79-80
• 材料與方法80-84
• 結(jié)果84-88
• 附圖88-94
• 討論94-98
• 小結(jié)98-99
• 參考文獻(xiàn)99-102
• 結(jié)論102-103
• 綜述一 癥小體在阿爾茲海默病中的作用103-118
• 參考文獻(xiàn)111-118
• 綜述二 噬與炎癥之間的分子機(jī)制118-132
• 參考文獻(xiàn)126-132
• 致謝132-133
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷133

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 吳潔;吳紅海;于洋;秦亞彬;韓曉磊;侯艷寧;;孕酮抑制Aβ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化所致神經(jīng)元損傷[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2014年11期

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本文編號(hào)：947343