發(fā)布時間：2017-09-27 00:21

  本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病及高危風(fēng)險人群靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的研究

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【摘要】：人的大腦是身體最重要的組成器官,我們依靠大腦進行思考、感知、記憶、完成日常認(rèn)知功能。同時,大腦又是一個非常神秘而復(fù)雜的系統(tǒng),直到現(xiàn)在我們?nèi)匀粚Υ竽X知之甚少。大腦是如何工作的?腦疾病是如何產(chǎn)生的?近年來,腦認(rèn)知的研究已成為當(dāng)今世界研究的熱點之一。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)通過測量與神經(jīng)活動相關(guān)的血氧水平依賴(Blood oxygen level dependent, BOLD)信號的變化引起的磁場的改變間接測量神經(jīng)元的活動,功能連接指的是空間上彼此分離的腦區(qū)間BOLD信號時間上的統(tǒng)計依賴關(guān)系,反映了不同腦區(qū)活動的一致性。腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究越來越多地應(yīng)用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中,如阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、抑郁癥等。通過腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究,理解和認(rèn)識疾病產(chǎn)生的機制,實現(xiàn)對疾病的早期診斷和干預(yù),延緩疾病的進程。AD是一種神經(jīng)退行性疾病,臨床特征包括情景記憶、推理、語言能力、視空間注意、運動等功能的減退。AD病理病變包括p淀粉樣蛋白沉積形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié),淀粉樣蛋白寡聚物造成周圍細(xì)胞死亡、突觸丟失從而導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降。輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老和癡呆的中間過渡階段,MCI患者主要以記憶力功能減退為特征,但日常生活能力保持完好。MCI是AD的高危風(fēng)險人群,50%的MCI患者在未來3-5年會發(fā)展成為AD,每年有1%-2%的正常老年人會成為AD患者。AD臨床潛伏期較長,在出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)年甚至數(shù)十年已有病理生理上的改變；在MCI階段出現(xiàn)記憶功能減退,海馬體積開始萎縮,基礎(chǔ)代謝率異常：大腦結(jié)構(gòu)的改變?nèi)绾ｑR、內(nèi)嗅皮層、新皮質(zhì)萎縮出現(xiàn)在AD階段。AD早期診斷困難,無特效治療藥物,是一種不可逆的變化。相對于早期病理生理的變化和晚期大腦結(jié)構(gòu)的變化,功能磁共振影像可在出現(xiàn)病理變化后大腦結(jié)構(gòu)變化前檢測AD/MCI患者腦功能的異常,有利于疾病的早期診斷和干預(yù)。攻讀碩士學(xué)位階段,本人的主要研究工作包括：MCI患者情景記憶網(wǎng)絡(luò)功能連接的研究；MCI患者網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間縱向功能連接的研究；AD患者基于簇群式異常功能連接模式的研究。本文的主要內(nèi)容和創(chuàng)新之處如下：◇MCI患者情景記憶網(wǎng)絡(luò)功能連接的研究情景記憶是一種對個人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時間和地點的事件(情景)的記憶,情景記憶功能障礙是AD核心認(rèn)知癥狀之一。情景記憶的核心腦區(qū)包括內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng),如海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅皮層、嗅周皮層等。對情景記憶功能相關(guān)腦區(qū)組成的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接的研究有助于我們加深對情景記憶功能障礙的理解與認(rèn)識。我們使用NeuroSynth平臺通過薈萃分析提取情景記憶相關(guān)腦區(qū),在美國公開數(shù)據(jù)庫Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn),納入跟蹤隨訪平均間隔6個月的68名被試,其中23名正常被試(Normal control, NC)、26名早期輕度認(rèn)知障礙(Early mild cognitive impairment, EMCI)和19名晚期輕度認(rèn)知障礙(Late MCI, LMCI)。在68名被試中計算情景記憶相關(guān)腦區(qū)基于體素的功能連接,在0.05-0.2以0.05為步長的連接稀疏度下計算基于體素的連接度,使用重復(fù)測量方差分析比較正常被試、EMCI患者和LMCI患者連接度的差異；然后將差異腦區(qū)選為種子點,計算種子點在情景記憶網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接的異常模式。基于體素連接度的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),MCI患者右側(cè)梭狀回的連接度與正常組相比在組間因素有顯著的差異；以右側(cè)梭狀回為種子點的功能連接分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),右側(cè)梭狀回與右側(cè)楔前葉的功能連接在三組被試組間因素有顯著差異,右側(cè)梭狀回與擴大的種子區(qū)域(右側(cè)梭狀回)之間的功能連接也出現(xiàn)異常。研究結(jié)果證實MCI患者情景記憶功能的缺陷可能會導(dǎo)致處理視覺任務(wù)信息相關(guān)腦區(qū)功能連接的異常。這不僅有利于加深對記憶網(wǎng)絡(luò)的理解,更重要的是有可能從腦網(wǎng)絡(luò)水平上發(fā)現(xiàn)MCI早期識別影像學(xué)標(biāo)志�！驧CI患者網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間縱向功能連接的研究fMRI功能連接研究表明,AD/MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Default mode network, DMN)功能連接最先受到疾病的影響,隨著疾病的進展異常的功能連接遍布全腦,MCI患者異常的功能連接強度介于正常人和AD患者之間。近年來從靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(Resting state network, RSN)角度對AD/MCI展開的研究結(jié)果表明,AD/MCI患者除DMN網(wǎng)絡(luò)外控制網(wǎng)絡(luò)(Control network, CON)、凸顯網(wǎng)絡(luò)(Salience network, SAL)等網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接受累,而且網(wǎng)絡(luò)間的功能連接也出現(xiàn)異常。但對于MCI患者網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間功能連接模式了解的還不全面,通過對EMCI和LMCI患者網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間功能連接縱向研究,探尋MCI的早期識別和早期診斷生物標(biāo)記。利用上述68名跟蹤隨訪的被試,基于Beau Ances團隊的研究成果,選取36個感興趣區(qū)域,分別表示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(Dorsal attention network, DAN)、凸顯網(wǎng)絡(luò)(Salience network, SAL)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(Control, CON)和感覺運動網(wǎng)絡(luò)(Sensory-motor network, SMN)五個重要的子網(wǎng)絡(luò)。我們從三個水平：節(jié)點水平、網(wǎng)絡(luò)水平(網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)之間)、整體連接水平對MCI患者功能連接展開縱向研究分析,并且探索功能連接與認(rèn)知損傷程度之間的關(guān)系。就節(jié)點水平而言,與正常老年人相比,MCI患者右側(cè)腦島和右側(cè)殼核功能連接表現(xiàn)出顯著異常,左側(cè)初級視覺皮層和內(nèi)側(cè)丘腦功能連接縱向的改變與認(rèn)知能力相關(guān)：網(wǎng)絡(luò)水平的研究發(fā)現(xiàn)MCI患者DMN網(wǎng)絡(luò)功能連接的縱向變化與認(rèn)知評分顯著相關(guān),同時,DMN-SAL功能連接的縱向變化改變在三組被試間存在顯著差異；整體水平研究發(fā)現(xiàn)MCI階段受累的腦區(qū)主要集中在DMN、SMN和SAL網(wǎng)絡(luò)。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著病程的發(fā)展,越來越多的腦區(qū)受到影響,AD高風(fēng)險人群受影響最嚴(yán)重的腦區(qū)主要集中在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和凸顯網(wǎng)絡(luò),而且網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間功能連接強度的改變與認(rèn)知能力的改變顯著相關(guān)。這提示我們功能連接可以反映疾病的嚴(yán)重程度,從而為MCI的早期診斷提供客觀指標(biāo)。AD患者基于簇群式異常功能連接模式的研究人腦是高度復(fù)雜、高效的系統(tǒng),既可以對特定的信息進行處理并完成特定的功能,還可以對不同的信息進行整合完成高級認(rèn)知功能。AD/MCI患者記憶、推理、語言等能力的減退不僅由某兩個腦區(qū)間功能連接的異常導(dǎo)致,而且多個腦區(qū)間功能連接形成的子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的失連接也會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。本部分研究數(shù)據(jù)來自解放軍總醫(yī)院招募共89名被試,其中35名AD患者、27名MCI患者以及27名年齡、性別匹配的正常被試。提取Power等人功能劃分的264個覆蓋全腦、表示13個不同靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(RSN)以及一個未知RSN的ROI模板,計算每名被試基于ROI的功能連接。使用基于網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計方法(Network-based statistic, NBS)比較AD和NC組功能連接的異常模式,將AD患者中異常的功能連接子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)作為感興趣子網(wǎng)絡(luò),為評估功能連接強度與AD疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系,我們將MCI組納入后續(xù)分析。使用單因素方差分析(One-way analysis of variance, ANOVA)比較每一個子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在三組(NC,MCI,AD)之間的差異,post hoc組間多重比較使用雙樣本雙邊t檢驗。并使用皮爾遜相關(guān)分析探索功能連接與認(rèn)知評分(簡易智能精神狀態(tài)檢查量表[Minimum Mental State Examination, MMSE])之間的關(guān)系。與NC組相比,AD患者DMN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接強度顯著降低,感覺運動網(wǎng)絡(luò)與視覺網(wǎng)絡(luò)以及背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)與視覺網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接也受到AD疾病的影響；異常功能連接子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的功能連接強度隨著疾病的嚴(yán)重程度逐漸降低；異常的功能連接與MMSE評分呈顯著正相關(guān),功能連接損傷越嚴(yán)重認(rèn)知功能下降越厲害。我們使用NBS的統(tǒng)計方法可以有效地克服因為基于大規(guī)模ROI分析中多重比較校正造成統(tǒng)計效率低的問題,并且發(fā)現(xiàn)AD患者異常的功能連接主要累及DMN網(wǎng)絡(luò),感覺運動網(wǎng)絡(luò)與視覺網(wǎng)絡(luò)間功能連接異常提示我們應(yīng)關(guān)注感覺運動功能障礙,感覺與運動神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙可能為AD的早期診斷提供一種潛在的非侵入性的生物標(biāo)記。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) 感覺運動網(wǎng)絡(luò) 情景記憶 功能連接
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16;R445.2
【目錄】：

• 摘要3-7
• ABSTRACT7-16
• 第一章 緒論16-23
• 1.1 引言16-17
• 1.2 背景知識及研究現(xiàn)狀17-21
• 1.2.1 功能磁共振簡介及應(yīng)用17-18
• 1.2.2 阿爾茨海默病及研究現(xiàn)狀簡析18-21
• 1.3 本文主要研究內(nèi)容和研究意義21-22
• 1.3.1 輕度認(rèn)知障礙患者異常的功能連接模式21
• 1.3.2 阿爾茨海默病患者功能連接異常模式21-22
• 1.4 本文的創(chuàng)新點22
• 1.5 本文組織結(jié)構(gòu)22-23
• 第二章 阿爾茨海默病高危風(fēng)險人群情景記憶網(wǎng)絡(luò)內(nèi)異常功能連接模式23-33
• 2.1 研究背景23-25
• 2.2 研究對象與方法25-29
• 2.2.1 研究被試25-26
• 2.2.2 數(shù)據(jù)采集26-27
• 2.2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理27-28
• 2.2.4 感興趣種子點定義及功能連接的計算28
• 2.2.5 統(tǒng)計分析28-29
• 2.3 研究結(jié)果29-31
• 2.3.1 右側(cè)梭狀回功能連接：混合重復(fù)測量方差分析30
• 2.3.2 右側(cè)梭狀回功能連接：基線及隨訪方差分析30-31
• 2.4 結(jié)果討論31-32
• 2.5 本章小結(jié)32-33
• 第三章 阿爾茨海默病高危人群網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間功能連接縱向變化模式33-49
• 3.1 研究背景33-34
• 3.2 研究對象與方法34-39
• 3.2.1 研究被試34
• 3.2.2 數(shù)據(jù)采集34
• 3.2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理34-35
• 3.2.4 感興趣區(qū)域35-37
• 3.2.5 功能連接的計算37-38
• 3.2.6 統(tǒng)計分析38-39
• 3.3 研究結(jié)果39-45
• 3.3.1 人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)評估39-40
• 3.3.2 節(jié)點水平功能連接度40-42
• 3.3.3 網(wǎng)絡(luò)水平：網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接42
• 3.3.4 網(wǎng)絡(luò)水平：網(wǎng)絡(luò)間功能連接42-43
• 3.3.5 整體水平功能連接43-45
• 3.4 結(jié)果討論45-48
• 3.4.1 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)異常的功能連接45-46
• 3.4.2 網(wǎng)絡(luò)間異常的功能連接46-47
• 3.4.3 MCI患者同時存在異常的功能連接和代償機制47
• 3.4.4 方法學(xué)討論47-48
• 3.5 本章小結(jié)48-49
• 第四章 阿爾茨海默病患者基于簇群結(jié)構(gòu)異常功能連接模式49-58
• 4.1 研究背景49-50
• 4.2 研究對象與方法50-52
• 4.2.1 研究被試50
• 4.2.2 數(shù)據(jù)采集50-51
• 4.2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理51
• 4.2.4 全腦功能連接的估計51
• 4.2.5 統(tǒng)計分析51-52
• 4.3 研究結(jié)果52-55
• 4.3.1 人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)評估52-53
• 4.3.2 AD患者異常的簇群式功能連接結(jié)構(gòu)53-54
• 4.3.3 功能連接與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系54
• 4.3.4 功能連接與認(rèn)知功能的相關(guān)性54-55
• 4.4 結(jié)果討論55-57
• 4.5 本章小結(jié)57-58
• 第五章 總結(jié)與展望58-60
• 5.1 本文研究工作總結(jié)58-59
• 5.2 未來工作展望59-60
• 參考文獻(xiàn)60-73
• 攻讀學(xué)位期間成果73-75
• 附錄75-96
• 附錄圖75-80
• 附錄表80-96
• 致謝96-97

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4 盛燦;基于體素的全腦功能連接：遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者的靜息態(tài)功能連接強度特征研究[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

5 田雪;軀體感知和負(fù)性情緒的大腦神經(jīng)表征及其聯(lián)系[D];西南大學(xué);2016年

6 曲粒;大學(xué)生不同類型網(wǎng)絡(luò)成癮的認(rèn)知神經(jīng)機制及自信的中介作用[D];西南大學(xué);2016年

7 唐朝正;經(jīng)顱直流電刺激改善慢性期腦卒中手功能障礙的腦機制研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2016年

8 鄭曉曉;嫉妒與攻擊特質(zhì)相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化[D];電子科技大學(xué);2016年

9 詹亞峰;阿爾茨海默病及高危風(fēng)險人群靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

10 李宜博;磁共振癲癇腦網(wǎng)絡(luò)分析方法與應(yīng)用研究[D];電子科技大學(xué);2016年

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本文編號：926607