本文關鍵詞：孕酮對Aβ所致神經(jīng)元損傷的保護作用及其機制研究

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【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又稱老年癡呆癥,是老年期癡呆癥最常見的類型。AD的主要病理特征為腦內細胞外的老年斑(senile plaques,SP)沉積、神經(jīng)纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)及神經(jīng)元缺失變性。而β-淀粉樣蛋白(Aβ)是大腦皮質老年斑的主要成分,并且可能是AD致病的核心機制。雖然Aβ蛋白誘導神經(jīng)元毒性的具體機制仍不完全清楚,但是線粒體功能障礙可能在Aβ蛋白引起神經(jīng)元毒性的過程中發(fā)揮重要作用。線粒體損傷導致神經(jīng)元功能障礙可能是包括AD在內的神經(jīng)退行性疾病的共同特征。有充分的證據(jù)表明Aβ改變了Bcl-2家族的表達,進而調節(jié)線粒體凋亡通路。Bax/Bcl-2表達升高可以引起線粒體膜電位降低,細胞色素C釋放,隨后導致細胞凋亡。JNK信號轉導通路可能是線粒體凋亡信號通路的上游通路之一。同時,體內外研究結果證實Aβ可引起神經(jīng)元JNK信號激活,進而激活線粒體凋亡信號通路。所以,抑制其激活可能是緩解Aβ引起的神經(jīng)元毒性的有效辦法之一。神經(jīng)甾體(neurosteroid)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各種甾體及其代謝產物的總稱。孕酮(PROG)是一種重要的內源性神經(jīng)甾體,除了在生殖系統(tǒng)發(fā)揮作用,還可影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。退行性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、中風、缺氧缺血性腦損傷、脊髓損傷等多種動物實驗模型均證實孕酮具有神經(jīng)保護作用。臨床試驗研究顯示孕酮在治療創(chuàng)傷性腦損傷方面有很好的應用效果。其發(fā)揮神經(jīng)保護的機制主要包括提高神經(jīng)元存活率,減輕腦水腫、抑制炎癥反應和細胞凋亡。也有文獻報道孕酮在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用主要通過其代謝產物別孕烯醇酮(AP)實現(xiàn)。但是關于孕酮發(fā)揮神經(jīng)保護作用的機制仍不完全清楚。與其他大部分甾體激素一樣,孕酮也是通過結合特異性細胞受體發(fā)揮作用的。孕酮經(jīng)典受體不僅存在于生殖系統(tǒng),也在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛的表達,發(fā)揮各種生理作用。除了孕酮經(jīng)典受體,越來越多的證據(jù)表明孕酮可通過非經(jīng)典受體機制發(fā)揮重要作用,其中研究最多的是孕酮膜結合蛋白1(PGRMC1),其可能在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)保護作用。前人研究結果提示PGRMC1信號通路的調節(jié)可能是孕酮發(fā)揮神經(jīng)保護作用的重要機制之一。第一部分孕酮對Aβ25-35所致神經(jīng)元損傷的保護作用目的:觀察孕酮對Aβ25-35所致原代培養(yǎng)大鼠皮質神經(jīng)元損傷的保護作用,探索孕酮是否可能通過其代謝產物別孕烯醇酮(AP)發(fā)揮神經(jīng)保護作用。方法:新生1d內SD乳鼠,取皮層部位進行體外培養(yǎng),培養(yǎng)至神經(jīng)元成熟以后,以βⅢ-Tubulin(TUJ1)神經(jīng)元特異性抗體和Hoechst33258雙染鑒定神經(jīng)元純度。采用Aβ活性片斷Aβ25-35體外誘導損傷神經(jīng)元建立AD細胞模型。通過MTT或Hoechest 33258核染色法測定加入不同濃度孕酮、別孕烯醇酮或非那雄胺作用后神經(jīng)元存活率及凋亡率。結果:1原代大鼠大腦皮質神經(jīng)元純度鑒定雙染結果顯示神經(jīng)元細胞純度90%。2孕酮對AD細胞模型神經(jīng)元存活率的影響經(jīng)MTT法檢測,與溶劑對照組相比,25μM Aβ35-25作用于神經(jīng)元48h后,細胞存活率沒有明顯變化;而25μM Aβ25-35作用48 h后,大鼠皮質神經(jīng)元明顯損傷,細胞的存活率為溶劑對照組的(59.9±6.0)%(P0.01);與Aβ25-35組比較,PROG能濃度和時間依賴地抑制Aβ25-35誘導的神經(jīng)毒性作用。應用MTT檢測,1μM孕酮對Aβ25-35處理48 h后,顯示出最大的保護作用,其存活率為溶劑對照組的(86.7±4.2)%(P0.01)。3孕酮對AD細胞模型神經(jīng)元凋亡率的影響顯微鏡下觀察,對照組細胞核內多呈彌散均勻的淡藍色熒光,有少量調亡細胞的細胞核呈分葉、碎片狀,呈亮藍色(11.7±2.0)%;單加孕酮組與溶劑對照組比較,沒有明顯差別(10.3±2.3)%;Aβ25-35模型組調亡細胞明顯增多(49.6±7.3)%;1μM孕酮與Aβ25-35共孵育后神經(jīng)元調亡細胞數(shù)量明顯降低(26.8±2.2)%。4 5α-還原酶抑制劑非那雄胺對孕酮在AD細胞模型神經(jīng)保護作用的影響非那雄胺(finasteride)是一種特異性Ⅱ型5α-還原酶抑制劑,可以有效阻斷孕酮代謝為別孕烯醇酮。MTT結果顯示,與Aβ+PROG組比較,非那雄胺預處理組(Aβ+PROG+finasteride)神經(jīng)元的細胞存活率沒有顯著變化。提示非那雄胺不能阻斷孕酮的神經(jīng)保護作用。5別孕烯醇酮(AP)對Aβ25-35誘導的AD細胞模型神經(jīng)元存活率的影響與對照組比較,Aβ25-35組神經(jīng)元細胞的存活率為(57.9±4.8)%(P0.01);與模型組比較,在0.001μM~1μM范圍內,別孕烯醇酮(AP)共孵育組神經(jīng)元細胞的存活率均無統(tǒng)計學差異(P0.05);而AP(10μM)組細胞存活率與模型組相比顯著降低(P0.01)。提示在此模型下小劑量AP沒有顯示出神經(jīng)保護作用,而大劑量AP具有細胞毒性。結論:1 PROG能濃度和時間依賴地抑制Aβ25-35誘導的神經(jīng)毒性作用,提高細胞存活率,降低細胞凋亡率。2在細胞模型下,PROG對抗Aβ25-35引起的神經(jīng)元損傷,不是通過其代謝物AP發(fā)揮作用的。第二部分孕酮通過抑制線粒體凋亡通路減輕Aβ所致神經(jīng)元損傷目的:觀察孕酮對Aβ25-35所致原代培養(yǎng)大鼠皮質神經(jīng)元線粒體凋亡通路的保護作用,探討PROG的神經(jīng)保護作用機制。方法:以Aβ25-35體外誘導損傷神經(jīng)元建立AD細胞模型。以熒光染色技術檢測孕酮干預后,線粒體膜電位的變化。應用Western-blot技術,研究孕酮干預后,Bcl-2、Bax和cleaved-caspase 3表達的變化。結果:1 PROG對Aβ25-35誘導的AD模型神經(jīng)元細胞線粒體膜電位的影響熒光倒置顯微鏡下觀察,與溶劑對照組比較,Aβ25-35誘導的模型組神經(jīng)元細胞線粒體熒光明顯增加,經(jīng)羅丹明熒光染色法檢測,Aβ處理組的細胞的線粒體膜電位為溶劑對照組的(65.9±4.5)%(P0.01)。與模型組比較,PROG保護組的神經(jīng)元細胞線粒體膜電位呈明顯增加趨勢,為溶劑對照組的(81.9±4.7)%(P0.01)。2 PROG對Aβ25-35誘導的AD模型神經(jīng)元胞漿中Bax/Bcl-2比值的影響采用Western-blot檢測,Aβ25-35誘導的模型組胞漿中Bax/Bcl-2比值約為對照組的8.1倍,顯著高于對照組(P0.01)。與模型組比較,PROG共孵育后Bax/Bcl-2表達比值呈顯著降低趨勢,約為模型組的53%(P0.01),其中單加孕酮組(1μM)組胞漿Bax/Bcl-2表達比值與對照組比較無統(tǒng)計學差異(P0.05)。3 PROG對Aβ25-35誘導的AD模型神經(jīng)元胞漿中cleaved-caspase 3水平的影響Western-blot檢測顯示,Aβ25-35誘導的模型組胞漿中cleaved-caspase 3表達水平為對照組的4.9倍,顯著高于對照組(P0.01)。與模型組比較,PROG共孵育后cleaved-caspase 3表達水平呈顯著下降趨勢,約為模型組對照組的47%(P0.01);其中單加孕酮組(1μM)胞漿cleaved-caspase 3表達水平與對照組比較無統(tǒng)計學差異(P0.05)。結論:PROG對抗Aβ25-35誘導的神經(jīng)元損傷時,PROG能抑制線粒體凋亡途徑主要相關蛋白改變,升高線粒體膜電位,降低cleaved-caspase 3表達。表明PROG能通過線粒體凋亡途徑抑制Aβ25-35誘導產生的神經(jīng)損傷作用。第三部分孕酮通過PGRMC1減輕Aβ所致神經(jīng)元損傷目的:探索孕酮是否通過classic PR或PGRMC1對Aβ蛋白引起的皮層神經(jīng)元損傷產生保護作用,方法:Western blot法檢測Aβ對神經(jīng)元PGRMC1和classic PR表達的影響;在Aβ25-35體外誘導損傷神經(jīng)元建立AD細胞模型下,通過MTT、Hoechest 33258核染色法測定classic PR抑制劑(RU486)和PGRMC1抑制劑(AG205)對孕酮的抗凋亡作用的影響;應用Western-blot技術,研究PGRMC1的阻斷劑(AG205)對孕酮的線粒體通路保護作用的影響。結果:1免疫細胞化學結果顯示原代培養(yǎng)大鼠皮質神經(jīng)元表達PGRMC1和classic PR結果顯示,PGRMC1在神經(jīng)元的胞體和突起都有豐富的表達,有少量PGRMC1在胞核表達。Classic PR主要在胞核表達,有少量存在于胞漿中。2 Western blot法檢測結果顯示Aβ對皮質神經(jīng)元PGRMC1和classic PR表達的影響Western blot法檢測結果顯示,Aβ25-35處理48 h后,皮質神經(jīng)元內PGRMC1的表達明顯增加。與對照組(Ctrl)相比,Aβ25-35組PGRMC1的相對表達少量增加(P0.01)。而Aβ25-35處理組Classic PR與對照組無顯著差異。3 RU486和AG205對孕酮對抗Aβ引起的神經(jīng)元毒性作用的影響MTT結果顯示,與孕酮保護組(25μM Aβ25-35+1μM PROG)比較,不同濃度RU486預處理組(25μM Aβ25-35+1μM PROG+RU486)神經(jīng)元存活率無顯著差異。提示RU486不能阻斷孕酮的神經(jīng)保護作用。而5μM AG205預處理組(25μM Aβ25-35+1μM PROG+5μM AG205)與孕酮保護組(25μM Aβ25-35+1μM PROG)比較,細胞存活率顯著降低(P0.01)。提示AG205能部分阻斷孕酮的神經(jīng)保護作用,孕酮是通過PGRMC1發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Hoechst33258核染色法進一步證實5μM AG205可以部分阻斷孕酮的神經(jīng)保護作用。4孕酮部分通過PGRMC1調控線粒體凋亡通路。羅丹明染色結果顯示,與Aβ?lián)p傷組比較,孕酮保護組線粒體膜電位顯著升高,而AG205預處理組與孕酮保護組比較,線粒體膜電位顯著下降。使用Western blot法檢測顯示,預加入AG205后,Bax/Bcl-2比例上升,cleaved-caspase 3增多,抑制了孕酮的作用。這些結果表明孕酮通過PGRMC1調控線粒體凋亡通路。從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。結論:1 Aβ上調皮質神經(jīng)元中PGRMC1的表達,但不影響classic PR的表達。2孕酮部分通過PGRMC1抑制線粒體凋亡通路,進而對抗Aβ引起的神經(jīng)元毒性。第四部分孕酮通過抑制JNK磷酸化減輕Aβ所致神經(jīng)元損傷目的:研究JNK信號通路在孕酮保護原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元免受Aβ?lián)p傷的機制中的作用。方法:采用Western-blot檢測孕酮或p-JNK抑制劑(SP600125)對Aβ25-35誘導的神經(jīng)元JNK磷酸化的影響;采用MTT和Hoechst33258核染色法檢測孕酮或p-JNK抑制劑(SP600125)對Aβ25-35誘導的神經(jīng)元存活率和凋亡率的影響;采用Western-blot法觀察PGRMC1的阻斷劑(AG205)干預孕酮對Aβ25-35誘導的神經(jīng)元p-JNK表達水平的影響。結果:1 PROG可以部分發(fā)揮p-JNK抑制劑的作用,降低Aβ25-35誘導的AD模型神經(jīng)元胞漿中JNK磷酸化表達水平采用Western-blot檢測,與對照組比較,模型組胞漿中p-JNK/JNK表達水平顯著高于對照組(P0.01);與模型組比較,100 nmol·L-1 SP600125預處理明顯抑制了Aβ25-35誘導的p-JNK表達上升;PROG可以部分發(fā)揮p-JNK抑制劑的作用,明顯抑制Aβ引起的p-JNK表達水平(P0.01)。2 PROG在功能上可以部分模擬p-JNK抑制劑SP600125對抗Aβ引起的神經(jīng)元毒性作用文獻報道,抑制JNK磷酸化可以緩解Aβ引起的神經(jīng)元毒性作用。MTT和Hoechst33258核染色法結果顯示,與模型組比較,100 nmol·L SP600125預處理明顯抑制Aβ引起的神經(jīng)元毒性作用。PROG在功能上可以部分模擬p-JNK抑制劑SP600125對抗Aβ引起的神經(jīng)元毒性作用。所以,我們認為孕酮的神經(jīng)保護作用至少部分是通過抑制JNK磷酸化發(fā)揮作用的。另外,MTT和Hoechst33258核染色法結果顯示,SP600125和孕酮共孵育比單獨SP600125有更好的神經(jīng)保護作用。提示孕酮可能還通過其他機制發(fā)揮神經(jīng)保護作用。3孕酮抑制JNK磷酸化不依賴于PGRMC1第三部分證實孕酮部分通過PGRMC1發(fā)揮神經(jīng)保護作用,這部分我們想證實是否孕酮抑制JNK磷酸化也依賴于PGRMC1。Western-blot檢測結果顯示,AG205沒有影響孕酮對JNK磷酸化的抑制作用。這個結果提示孕酮抑制Aβ誘導的JNK磷酸化獨立于PGRMC1。結論:1 PROG可以通過抑制JNK磷酸化對抗Aβ引起的神經(jīng)元毒性作用。2孕酮抑制JNK磷酸化不依賴于PGRMC1。綜上所述,本實驗以Aβ25-35處理原代皮層神經(jīng)元建立AD細胞模型,使用MTT、Hoechst33258核染色法、免疫細胞化學、Western blot等方法,研究孕酮對于Aβ25-35神經(jīng)毒性的保護作用及其可能機制。研究發(fā)現(xiàn)孕酮對于Aβ25-35神經(jīng)毒性的保護作用具有濃度和時間依賴性,且在1μM孕酮處理48 h的時候,孕酮的保護作用最為顯著,因此,本實驗采用此濃度和時間來研究孕酮的保護作用機制。研究首先發(fā)現(xiàn),在本試驗中,孕酮發(fā)揮神經(jīng)保護作用不是通過其代謝物AP實現(xiàn)的;進一步發(fā)現(xiàn)孕酮通過緩解Aβ引起的線粒體膜電位降低來保護線粒體功能,并且孕酮能緩解Aβ引起的Bax/Bcl-2和cleaved-caspase 3上調,提示孕酮通過抑制線粒體凋亡通路來緩解Aβ引起的細胞毒性;然后我們發(fā)現(xiàn)PGRMC1抑制劑AG205可以部分阻斷孕酮的神經(jīng)保護作用,而RU486沒有此功能,提示孕酮部分通過PGRMC1緩解Aβ引起的細胞毒性;最后我們發(fā)現(xiàn)孕酮可以通過抑制Aβ引起JNK激活來保護神經(jīng)元,但此過程不通過PGRMC1。總之這些結果提示孕酮是通過兩條互補的通路來緩解Aβ毒性:(1)通過PGRMC1進而抑制線粒體凋亡通路;(2)通過抑制Aβ引起JNK磷酸化。這些結果揭示了孕酮發(fā)揮神經(jīng)保護作用的新機制。
【關鍵詞】：β-淀粉樣蛋白 孕酮 凋亡 PGRMC1 JNK
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.1
【目錄】：

• 中文摘要5-12
• 英文摘要12-21
• 英文縮寫21-22
• 引言22-24
• 第一部分 孕酮對 Aβ_(25-35) 所致神經(jīng)元損傷的保護作用24-41
• 前言24
• 材料與方法24-29
• 結果29-31
• 附圖31-35
• 討論35-36
• 小結36
• 參考文獻36-41
• 第二部分 孕酮通過抑制線粒體凋亡通路減輕 Aβ所致神經(jīng)元損傷41-54
• 前言41-42
• 材料與方法42-46
• 結果46-48
• 附圖48-50
• 討論50-51
• 小結51
• 參考文獻51-54
• 第三部分 孕酮通過PGRMC1減輕Aβ所致神經(jīng)元損傷54-69
• 前言54
• 材料與方法54-57
• 結果57-60
• 附圖60-65
• 討論65-66
• 小結66
• 參考文獻66-69
• 第四部分 孕酮通過抑制JNK磷酸化減輕Aβ所致神經(jīng)元損傷69-81
• 前言69
• 材料與方法69-72
• 結果72-74
• 附圖74-77
• 討論77-78
• 小結78
• 參考文獻78-81
• 結論81-82
• 綜述 孕酮及其代謝物別孕烯醇酮的神經(jīng)保護機制82-115
• 參考文獻94-115
• 致謝115-116
• 個人簡歷11

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9 吳丹;HO-1調控Nrf2-ARE信號通路對腦出血后神經(jīng)保護作用的實驗研究[D];南昌大學;2014年

10 劉丹平;甘草酸的神經(jīng)保護作用的研究[D];吉林大學;2015年

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本文編號：740454