本文關(guān)鍵詞：CDK3的表達(dá)調(diào)控與阿爾茨海默病致病過程的相關(guān)性研究

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【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一種以進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知功能障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病的最主要病理特征表現(xiàn)為胞外β淀粉樣蛋白聚集形成的老年斑以及神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau蛋形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。AID中神經(jīng)元的死亡缺失是導(dǎo)致該疾病發(fā)生的最終原因,關(guān)于AD中神經(jīng)元凋亡機(jī)制的研究一直是該領(lǐng)域的熱點。由于神經(jīng)元的不可再生性,神經(jīng)元一旦死亡將無法彌補(bǔ)和挽救。最近的研究表明AD病人大腦神經(jīng)元的細(xì)胞周期會被重新激活,而如果處于終極分化的神經(jīng)元重新進(jìn)入細(xì)胞周期,神經(jīng)元將走向死亡而不是增殖。但關(guān)于AD中神經(jīng)元細(xì)胞周期異常調(diào)控的機(jī)制還不清楚。與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的兩個蛋白家族是細(xì)胞周期蛋白(cyclins)和細(xì)胞周期素依賴性激酶(Cyclin-dependent Kinases, CDKs)。細(xì)胞周期素依賴性激酶3(Cyclin-dependent Kinases3, CDK3)被其蛋白Cyclin C激活以后可以誘導(dǎo)處于細(xì)胞周期靜止期(GO)重新進(jìn)入細(xì)胞周期。而AD中分裂后期神經(jīng)元細(xì)胞周期重新激活的第一步也是GO向G1期的轉(zhuǎn)變。因此CDK3和CyclinC有可能介導(dǎo)了AID中神經(jīng)元細(xì)胞周期的重新激活。我們實驗室前期發(fā)現(xiàn)相對于年齡相當(dāng)?shù)恼Ｈ?AD病人大腦中CDK3和Cyclin C的表達(dá)顯著性增加,而且激活的CDK3/Cyclin C可以磷酸化tau的T181位點并誘導(dǎo)tau蛋白的纖維化。我們的前期結(jié)果暗示了CDK3/Cyclin C可能成為治療AD的一個潛在的藥物靶點。我們接下來通過CDK3蛋白穩(wěn)定性和mRNA轉(zhuǎn)錄兩個層面初步探討了CDK3調(diào)控機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)CDK3蛋白和mRNA水平隨著細(xì)胞周期過程而發(fā)生改變,并在細(xì)胞進(jìn)入S期前有一個很高的表達(dá)峰。這個結(jié)果說明在細(xì)胞進(jìn)行分裂前需要大量的CDK3來誘導(dǎo)細(xì)胞周期的進(jìn)一步進(jìn)展。我們接下來又探討了CDK3的蛋白穩(wěn)定性,初步發(fā)現(xiàn)CDK3的泛素化并沒有顯著引起其降解,但對溶酶體途徑抑制后可以在一定程度上抑制CDK3的蛋白降解。我們又構(gòu)建了CDK3的啟動子,通過熒光素酶報告基因的方法研究CDK3轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控,發(fā)現(xiàn)在CDK3的轉(zhuǎn)錄活性在S期前也會被顯著升高。接下來我們通過對CDK3啟動子區(qū)進(jìn)行截短突變初步推測出P53可能是調(diào)控CDK3轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子。 我們以上的結(jié)果第一次探討研究了可能影響CDK3水平的因素。由于CDK3在老年癡呆疾病中具有非常重要的潛在激活神經(jīng)元細(xì)胞周期的作用,因此本課題的研究為更好地理解CDK3在激活神經(jīng)元細(xì)胞周期并導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡通路提供了理論和實驗基礎(chǔ),為預(yù)防和治療老年癡呆提供了潛在的研究靶點。
【關(guān)鍵詞】：細(xì)胞周期素依賴性激酶3 細(xì)胞周期 轉(zhuǎn)錄調(diào)控 阿爾茨海默病
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-13
• 第一章 緒論13-31
• 1 阿爾茨海默病13-21
• 1.1 阿爾茨海默病概述13
• 1.2 病理特征13-15
• 1.3 阿爾茨海默病的致病機(jī)制15-21
• 2 細(xì)胞周期調(diào)控與神經(jīng)退行性疾病(AD)21-27
• 2.1 細(xì)胞周期概述21-23
• 2.2 細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡23-24
• 2.3 AD中細(xì)胞周期的激活24-27
• 3 細(xì)胞周期素依賴性激酶3(Cyclin-dependent Kinases3,CDK3)27-30
• 3.1 細(xì)胞周期素依賴性激酶3(Cyclin-dependent Kinases3,CDK3)概述(發(fā)現(xiàn))27
• 3.2 CDK3與細(xì)胞周期27-29
• 3.3 CDK3其他生物學(xué)功能29
• 3.4 CDK3與疾病29-30
• 3.5 展望30
• 4 立體依據(jù)30-31
• 第二章 材料與方法31-44
• 2.1 材料31-33
• 2.1.1 試劑31-33
• 2.1.2 細(xì)胞株及菌種質(zhì)粒33
• 2.2 儀器與器材33-34
• 2.3 實驗方法34-44
• 第三章 結(jié)果44-54
• 3.1 CDK3蛋白水平隨著細(xì)胞周期進(jìn)程而改變44-46
• 3.2 CDK3 mRNA水平隨著細(xì)胞周期進(jìn)程而改變46-47
• 3.3 CDK3體外泛素化47-48
• 3.4 CDK3不同片段的泛素化及其穩(wěn)定性48-49
• 3.5 CDK3不同片段的亞細(xì)胞定位49-50
• 3.6 CDK3的啟動子區(qū)活性轉(zhuǎn)錄調(diào)控50-54
• 第四章 討論54-57
• 參考文獻(xiàn)57-68
• 致謝68

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 曹永清;馮德云;;慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌組織中cyclinD_1和CDK_3表達(dá)的動態(tài)變化及其意義[J];醫(yī)學(xué)臨床研究;2008年10期

2 李會成,李玉新;載脂蛋白E研究進(jìn)展[J];生物工程進(jìn)展;2002年02期

3 黃大毛;王巍巍;莫莉;馮德元;顏亞暉;蔣海鷹;唐發(fā)清;;Cdk3在結(jié)腸癌變過程中的表達(dá)及其意義[J];世界華人消化雜志;2007年34期

4 劉連新,姜洪池,朱安龍,王秀琴,周津,吳e，

本文編號：693961