阿爾茲海默病易感基因PTK2B表達(dá)調(diào)控的遺傳機(jī)制研究
發(fā)布時(shí)間：2021-02-16 22:31
阿爾茲海默�。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病,然而目前AD的致病機(jī)理尚不清楚。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）在PTK2B基因的上游區(qū)域識別出一個(gè)顯著的AD易感位點(diǎn),但此位點(diǎn)在AD發(fā)病過程中所發(fā)揮的作用尚未可知。單核苷酸多態(tài)性變異（SNP）rs28834970是該位點(diǎn)上被GWAS識別的與AD相關(guān)性最強(qiáng)的SNP。本文以rs28834970變異為出發(fā)點(diǎn),通過生物信息學(xué)方法分析PTK2B基因的遺傳表達(dá)調(diào)控機(jī)制及其對AD患病風(fēng)險(xiǎn)的影響。本文通過連鎖不平衡分析和遺傳關(guān)聯(lián)分析識別出rs28834970所在連鎖不平衡區(qū)域上的6個(gè)SNPs均有顯著的AD易感性,P值均小于1.00E-11�；�127個(gè)不同細(xì)胞系和組織的富集分析,本文發(fā)現(xiàn)rs28834970位點(diǎn)僅在血液中免疫細(xì)胞系的增強(qiáng)子元件中激活并發(fā)揮潛在的表觀調(diào)控作用�；谑占�3個(gè)腦組織和8個(gè)血液的數(shù)量性狀基因座（eQTL）數(shù)據(jù),本文通過eQTL分析rs28834970變異與PTK2B基因表達(dá)量的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)rs28834970的最小等位基因“C”僅在外周血組織中對PTK2B基因的表達(dá)量有顯著的正向調(diào)控作用�；�8個(gè)血液eQTL分析結(jié)果的回歸系數(shù)β均大...
【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)黑龍江省 211工程院校 985工程院校
【文章頁數(shù)】：60 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
已識別的阿爾茨海默病易感基因及其致病風(fēng)險(xiǎn)[，]
（2）Tau 通路假說Tau 蛋白是軸突內(nèi)的一個(gè)與微管結(jié)合的正常蛋白，且可促進(jìn)微管的裝配并維持其穩(wěn)定 Tau 蛋白的過度磷酸化會(huì)導(dǎo)致其失活 AD 患者體內(nèi)的 Tau 蛋白過度磷酸化，并與其他微管相關(guān)蛋白互作進(jìn)而導(dǎo)致微管分解，從而損傷軸突結(jié)構(gòu)，損害神經(jīng)元和突觸功能 Tau 本身是可溶的，磷酸化后容易聚集成不溶性的原纖維纏結(jié)，進(jìn)一步危及神經(jīng)元功能 有人認(rèn)為 Tau 的失活和隨之而來的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成是由 Aβ 蛋白引起的 但其中具體的作用途徑尚不清楚[9] Tau 病理學(xué)過程開始于 AD 發(fā)病過程的早期階段，一旦纖維狀的 Tau 結(jié)構(gòu)體形成，它就會(huì)擴(kuò)散到海馬和杏仁核，然后傳播到大腦皮層的關(guān)聯(lián)區(qū)域中 到目前為止，Tau 的過度磷酸化和原纖維纏結(jié)的形成對阿爾茲海默癥發(fā)病的具體影響尚未可知 （3）神經(jīng)血管功能障礙假說一些證據(jù)表明神經(jīng)血管功能障礙和 Aβ 斑塊病理學(xué)之間可能存在趨同的致病機(jī)制 腦血管病和 AD 的往往伴隨發(fā)生，且腦微血管系統(tǒng)也可能同時(shí)發(fā)生異常 神經(jīng)血管功能障礙假說認(rèn)為功能障礙的血管可能通過損害神經(jīng)元營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)送和減少 Aβ 的清除導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙 另外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）
哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文的發(fā)病過程中也起著重要的作用[12] 至于其他的幾個(gè) AD 致病機(jī)理的假說，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙以及神經(jīng)元能量代謝的破壞等機(jī)制都可能促進(jìn) AD 的發(fā)病，但它們在多大程度上驅(qū)動(dòng)神經(jīng)變性尚不確定[9] 1.3 GWAS 研究進(jìn)展GWAS 是一項(xiàng)在不同個(gè)體的全基因組范圍內(nèi)尋找遺傳變異，并查看其是否和某一特定的性狀或疾病相關(guān)的觀察性研究 GWAS 中最多被關(guān)注和使用的遺傳變異是第三代遺傳標(biāo)志：單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism，縮寫為 SNP） SNP 主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA 序列多態(tài)性 SNP 大量而廣泛地存在于全基因組中，且人體的絕大多數(shù)性狀差異 疾病狀態(tài)以及對藥物敏感程度性等都可能與 SNP 有關(guān) 隨著高通量全基因組生物芯片和全基因組測序技術(shù)的廣泛使用，采用 GWAS 篩選和識別散發(fā)性 AD 易感 SNP 取得了前所未有的成就 圖 1-3 a)為近三十年以 SNP 為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表的文章數(shù)[13]
本文編號：3037023
【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)黑龍江省 211工程院校 985工程院校
【文章頁數(shù)】：60 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
已識別的阿爾茨海默病易感基因及其致病風(fēng)險(xiǎn)[，]
（2）Tau 通路假說Tau 蛋白是軸突內(nèi)的一個(gè)與微管結(jié)合的正常蛋白，且可促進(jìn)微管的裝配并維持其穩(wěn)定 Tau 蛋白的過度磷酸化會(huì)導(dǎo)致其失活 AD 患者體內(nèi)的 Tau 蛋白過度磷酸化，并與其他微管相關(guān)蛋白互作進(jìn)而導(dǎo)致微管分解，從而損傷軸突結(jié)構(gòu)，損害神經(jīng)元和突觸功能 Tau 本身是可溶的，磷酸化后容易聚集成不溶性的原纖維纏結(jié)，進(jìn)一步危及神經(jīng)元功能 有人認(rèn)為 Tau 的失活和隨之而來的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成是由 Aβ 蛋白引起的 但其中具體的作用途徑尚不清楚[9] Tau 病理學(xué)過程開始于 AD 發(fā)病過程的早期階段，一旦纖維狀的 Tau 結(jié)構(gòu)體形成，它就會(huì)擴(kuò)散到海馬和杏仁核，然后傳播到大腦皮層的關(guān)聯(lián)區(qū)域中 到目前為止，Tau 的過度磷酸化和原纖維纏結(jié)的形成對阿爾茲海默癥發(fā)病的具體影響尚未可知 （3）神經(jīng)血管功能障礙假說一些證據(jù)表明神經(jīng)血管功能障礙和 Aβ 斑塊病理學(xué)之間可能存在趨同的致病機(jī)制 腦血管病和 AD 的往往伴隨發(fā)生，且腦微血管系統(tǒng)也可能同時(shí)發(fā)生異常 神經(jīng)血管功能障礙假說認(rèn)為功能障礙的血管可能通過損害神經(jīng)元營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)送和減少 Aβ 的清除導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙 另外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）
哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文的發(fā)病過程中也起著重要的作用[12] 至于其他的幾個(gè) AD 致病機(jī)理的假說，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙以及神經(jīng)元能量代謝的破壞等機(jī)制都可能促進(jìn) AD 的發(fā)病，但它們在多大程度上驅(qū)動(dòng)神經(jīng)變性尚不確定[9] 1.3 GWAS 研究進(jìn)展GWAS 是一項(xiàng)在不同個(gè)體的全基因組范圍內(nèi)尋找遺傳變異，并查看其是否和某一特定的性狀或疾病相關(guān)的觀察性研究 GWAS 中最多被關(guān)注和使用的遺傳變異是第三代遺傳標(biāo)志：單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism，縮寫為 SNP） SNP 主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA 序列多態(tài)性 SNP 大量而廣泛地存在于全基因組中，且人體的絕大多數(shù)性狀差異 疾病狀態(tài)以及對藥物敏感程度性等都可能與 SNP 有關(guān) 隨著高通量全基因組生物芯片和全基因組測序技術(shù)的廣泛使用，采用 GWAS 篩選和識別散發(fā)性 AD 易感 SNP 取得了前所未有的成就 圖 1-3 a)為近三十年以 SNP 為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表的文章數(shù)[13]
本文編號：3037023
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