Tau蛋白在阿爾茨海默病中是一類(lèi)主要的病理生理相關(guān)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)病變的Tau蛋白將會(huì)異常聚集組裝成雙螺旋絲（PHFs）,并且PHFs會(huì)進(jìn)一步積累形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）,而NFTs在臨床上是AD病變的特征性標(biāo)志。因此弄清楚Tau蛋白異常聚集的結(jié)構(gòu)模式對(duì)于AD的靶向治療有著重要的意義。另一方面,分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬作為一種考察蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)構(gòu)象集合的有力工具,在揭示天然無(wú)規(guī)蛋白（IDPs）的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系上可以為實(shí)驗(yàn)提供許多有參考價(jià)值的信息。分子力場(chǎng)在MD模擬中起著十分關(guān)鍵的作用,目前新開(kāi)發(fā)IDPs特異性分子力場(chǎng)——ff14IDPSFF在模擬IDPs時(shí)能夠得到更多樣的構(gòu)象分布,顯著地提升了模擬表現(xiàn)。本文分別在ff14SB、ff14IDPs和ff14IDPSFF中對(duì)Tau（267–312）進(jìn)行MD模擬,試圖研究該肽段的二級(jí)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ff14IDPSFF下的模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)觀察最為符合,可以得到更多樣的Tau（267–312）構(gòu)象分布。用ff14IDPSFF下的模擬結(jié)果研究Tau（267–312）的二級(jí)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變發(fā)現(xiàn),Tau（267–312）的二級(jí)結(jié)構(gòu)逐漸由初始的螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)檎郫B,并... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

Tau蛋白的六種異構(gòu)體

圖 1.2 全長(zhǎng) Tau 蛋白的結(jié)構(gòu)域分區(qū)。Figure 1.2 Structural organization of full-length Tau..3 異常 Tau 蛋白將導(dǎo)致阿爾茨海默病大多數(shù)的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病，發(fā)生的起因是不可溶蛋白在內(nèi)的異常沉積，其中 Tau 蛋白就是 AD 中主要的病理生理相關(guān)蛋白之一[62u 蛋白作為一種重要的微管結(jié)合蛋白，與微管的組裝、去組裝平衡的維持蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)；細(xì)胞骨架的維持及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面有重要作用。而調(diào)控 Ta結(jié)構(gòu)和功能的重要方式是 Tau 蛋白的翻譯后修飾[64]。異常翻譯后修飾與 白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有重要關(guān)聯(lián)，如過(guò)度磷酸化、糖基化、乙酰化、截?cái)喔彼岙悩?gòu)化、泛素化、類(lèi)泛素化及硝基化等都直接或間接地調(diào)節(jié) Tau 蛋白象和功能[65-70]。在一個(gè)健康的神經(jīng)元里，分子會(huì)在一連串“軌道”上沿著軸動(dòng)，這些軌道由微管組成并通過(guò) Tau 蛋白來(lái)穩(wěn)定，但阿爾茨海默癥患者的發(fā)生異常的翻譯后修飾后導(dǎo)致其和微管分離形成一種異常形狀，并從軸突向體移動(dòng)[71,72]。異常翻譯后修飾的 Tau 蛋白會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改

圖 1.3 MD 模擬的基本原理和過(guò)程Figure 1.3 Principles and processes of MD simulation模擬軟件 Amber擬的軟件有許多種，包括 Gromos[143]、Charmm[144]的就是 Amber，這個(gè)軟件的全稱(chēng)是 Assisted Model nt，它是一個(gè)用于進(jìn)行 MD 模擬和分析的軟件包，目該軟件已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于各類(lèi)生物大分子的模擬分析等，通過(guò)設(shè)置不同的熱力學(xué)條件，讓這些生物大分子，可以解釋結(jié)構(gòu)與功能之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，解決生物包括兩個(gè)部分，一個(gè)是 AmberTools，含有一些基于。另一個(gè)是 Amber 的 PMEMD（Particle Mesh Ew序，使用需要付費(fèi)。從功能的不同來(lái)劃分，可以將分：準(zhǔn)備程序、模擬程序和分析程序。準(zhǔn)備程序所包ber、parmed.py、parmfit、MCPB.py 和 pdb4amber，

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]分子動(dòng)力學(xué)模擬的主要技術(shù)[J]. 文玉華,朱如曾,周富信,王崇愚.  力學(xué)進(jìn)展. 2003(01)



本文編號(hào)：2927022