本論文運(yùn)用連鎖不平衡分析方法研究了兩種復(fù)雜性遺傳疾病（精神發(fā)育遲滯和腦卒中）的候選基因。在對(duì)精神發(fā)育遲滯的研究中,筆者研究了位于下丘腦-垂體-甲狀腺軸上的一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子POU1F1基因和神經(jīng)傳遞過程中對(duì)突觸的可塑性起著重要作用的RAB3A基因。筆者在來自秦巴山區(qū)的中國漢族人群中對(duì)這兩個(gè)基因展開了病例對(duì)照的連鎖不平衡分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在女性組中,POU1F1基因的rs300996（P=0.0003）, snp-7057（P=0.0001）和rs300977（P=0.0005）三個(gè)位點(diǎn)的等位基因以及所構(gòu)成的單倍型頻率（global P= 0.0050）相對(duì)于總病例和對(duì)照組中表現(xiàn)出更強(qiáng)的顯著差異;數(shù)量性狀分析也表明,位點(diǎn)rs300996的等位基因頻率（P=0.0301）和由rs300996、snp-7057、rs300977構(gòu)成的單倍型頻率（P=0.0397）分布在女性樣本中也表現(xiàn)出顯著性差異。在筆者選取的能基本覆蓋整個(gè)RAB3A基因的遺傳標(biāo)記中,沒有發(fā)現(xiàn)任何等位基因,基因型以及單倍型頻率在病例和對(duì)照中有差異。我們的研究結(jié)果首次表明POU1F1對(duì)精神發(fā)育遲滯的作用有性別依賴性,而RAB3A基... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院)上海市

【文章頁數(shù)】：147 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

復(fù)雜疾病病因的簡單模型（文獻(xiàn)3）

X similar to thyroxine-binding globulin precursor LOC139216三、精神發(fā)育遲滯的POU1F1候選基因假說圖2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸對(duì)甲狀腺的調(diào)控（文獻(xiàn)276）甲狀腺功能活動(dòng)的調(diào)節(jié)主要受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)（圖2）277。POU1F1基因位于人類3號(hào)染色體短臂11區(qū)，它所編碼的蛋白Pit－1是一種有POU同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)某些垂體細(xì)胞的發(fā)育和這些細(xì)胞分泌的垂體激素的表達(dá)很重要（圖3）277,278。促甲狀腺激素細(xì)胞（thyrotrophs）是這些垂體細(xì)胞的一種，專門合成促甲狀腺激素（thyrotropin ，thyroid stimulating hormone，TSH）279。當(dāng)由下丘腦釋放的促促甲狀腺激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）和位于促甲狀腺激素細(xì)胞膜上的促促甲狀腺激素受體（TRH receptor，TRHR）結(jié)合

284。圖3 基因POU1F1（編碼Pit－1蛋白）在下丘腦-垂體-甲狀腺軸中的作用和位置（文獻(xiàn)276）人類POU1F1基因的突變會(huì)引起垂體激素合并缺乏癥（combined pituitaryhormone deficiency ，CPHD）285，包括TSH、生長激素（growth hormone）、泌乳刺激素（prolactin）的缺乏。這些突變可以是常染色體顯性遺傳也可以是常染色體隱性遺傳的方式從親代傳遞到子代，通常垂體激素合并缺乏癥的患者會(huì)表現(xiàn)出甲狀腺機(jī)能減退、出生后神經(jīng)系統(tǒng)異常286。在一個(gè)報(bào)道的Pit－1缺乏的病例中，母親和小孩都患有嚴(yán)重的甲狀腺機(jī)能減退并伴有促甲狀腺激素細(xì)胞發(fā)育的遺傳缺陷。新生兒同時(shí)患有神經(jīng)發(fā)育損傷、心肺和骨發(fā)育遲滯287。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]我國人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究[J]. 吳兆蘇,姚崇華,趙冬.  中華流行病學(xué)雜志. 2003(03)
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本文編號(hào)：2898650