隨著社會人口老齡化,阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease,AD)的發(fā)病率逐年升高,在未來20年我國AD患病人數將呈更為陡峭的增加態(tài)勢,如何早期診斷AD的話題越來越受到研究者和臨床醫(yī)生的關注。作為神經系統(tǒng)最常見的退行性疾病之一,AD多發(fā)于65歲以上的老年人群,起病隱匿,呈進行性加重,臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間功能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等表現為特征。AD病程長,發(fā)病率高,這勢必將為社會和家庭帶來巨大的經濟負擔。如果能夠對AD患者進行早期識別及干預,將延緩疾病進展,降低致殘率,減輕AD患者的治療負擔。由于AD發(fā)病機制仍未完全闡明,目前缺乏可以阻斷病情進展的有效治療手段,AD的早期發(fā)現及早期診斷對于延緩疾病進展尤為重要。本研究綜合了嗅覺、視覺和血漿炎癥相關蛋白等測試方法,從臨床實踐角度出發(fā),尋求簡便、準確的AD診斷方法,篩選出對于AD診斷有價值的檢測指標,具有一定的臨床推廣價值。(一)嗅覺識別在中國AD和MCI患者中的病例對照研究目的:作為早期癥狀之一,嗅覺減退在阿爾茨海默病(AD)的預測和診斷中具有重要意義。目前為止,尚無基于中國AD和輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)患者的16項嗅棒氣味識別能力測試(Sniffin Sticks,SS-16)的研究。本研究首次使用SS-16嗅棒在AD及MCI患者中進行嗅覺識別,并評估其診斷效能,同時探尋在AD和MCI患者中與嗅覺減退相關的因素。方法:在這項研究中,我們利用了 SS-16嗅棒作為評估嗅覺功能的工具,對年齡、性別和教育水平匹配的70位MCI患者,70位AD患者和50位健康人進行研究。結果:在AD患者中,SS-16的平均分明顯低于MCI組和健康對照組,MCI病人組的SS-16平均分低于健康對照組。以SS-16得分10作為臨界值鑒別AD和健康對照組,其受試者工作特征曲線(ROC)顯示了 88%的敏感度和74%的特異度。以SS-16得分8作為臨界值鑒別AD和MCI組的ROC曲線為56%的敏感度和90%的特異度。多元線性回歸分析顯示認知能力(MMSE分數)和年齡是SS-16氣味識別能力的重要影響因素。ROC曲線表明SS-16在低教育背景和高教育背景的AD患者中診斷效能無明顯差異。結論:簡單易行的SS-16嗅棒檢測可以作為中國AD患者嗅覺評估的有效工具,嗅覺減退與認知功能的減退具有相關性。(二)視覺檢測與海馬體積在阿爾茨海默病中相關性研究目的:視覺功能障礙是阿爾茨海默病(AD)的常見癥狀之一,視覺系統(tǒng)的檢測可以作為評估腦內病理改變的一種非侵入性的、直接的指標。本研究旨在探索AD中視覺功能相關指標與海馬體積改變之間的相關性。方法:本研究共納入年齡和性別匹配的23名MCI和17名AD患者,檢測光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、圖形視覺誘發(fā)電位(pattern visual evoked potential,PVEP)、閃光視網膜電圖(flash electroretinogram,FERG)的記錄和海馬3D-MRI成像。結果:OCT檢測發(fā)現AD患者中視網膜神經纖維層厚度(RNFL)明顯低于MCI組;PVEP檢測發(fā)現AD患者左眼P100波潛伏期顯著延長;FERG檢測發(fā)現AD患者視桿細胞反應潛伏期延長,在視桿視錐細胞反應和視錐細胞反應中振幅顯著減少。相關性分析說明RNFL厚度、視桿視錐反應振幅、視錐反應振幅和30Hz閃爍潛伏期與海馬體積的萎縮存在相關性。多元逐步回歸分析提示MCI和AD患者中MMSE分值下降與海馬萎縮、RNFL變薄具有顯著相關性。海馬體積和RNFL厚度聯(lián)合的診斷效能高于其任何一個獨立診斷的效能,兩者聯(lián)合診斷的效能達到敏感度0.943,特異度0.773。結論:我們的研究結果顯示相比于MCI患者,AD患者的RNFL厚度、VEP和ERG的反應有顯著差異,并且與海馬體積的縮小具有顯著的相關性。RNFL厚度與MMSE得分有關,RNFL厚度可以成為AD的診斷和預測指標之一。(三)炎癥相關標記物在MCI和AD早期診斷中的研究目的:阿爾茨海默病(AD)和遺忘型輕度認知功能障礙(MCI)的臨床診斷主要依賴臨床癥狀、神經心理學測評和神經影像學檢查等,相關生物標記物的研究仍在探索中。本研究擬通過AD和MCI患者的外周血進行血漿炎癥相關蛋白篩查,尋找潛在的生物標記物以利于疾病的早期診斷。方法:本研究共納入30例MCI患者,30例AD患者和25例健康對照,采集外周血樣本,使用Luminex方法進行40種血漿炎癥相關蛋白的測定。通過t檢驗和Mann—Whitney U檢驗篩選差異蛋白,采用偏相關分析探究與認知相關的蛋白標記物。在上述結果基礎上建立受試者工作特征(ROC)曲線模擬血漿蛋白單因子診斷模型和多因子聯(lián)合診斷模型。結果:在篩選的血漿蛋白中,MCI和AD組均升高的共10種,其中8種血漿蛋白(EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、IP-10、MIP-1α、MIP-1β)與認知障礙程度具有相關性。通過比較所建立的ROC,提示在AD和MCI的診斷中8種血漿蛋白聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單因子診斷。結論:外周血中的炎癥相關蛋白(EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、IP-10、MIP-1α、MIP-1β)有望成為兼具敏感度、特異度的MCI和AD早期診斷的生物學標記物。(四)阿爾茨海默病嗅覺、視覺和血漿炎癥因子診斷模型建立目的:本研究主要針對AD患者的嗅覺、視覺和血漿中炎癥相關蛋白的測定,篩選與AD相關的生物標記物,在此基礎上建立疾病診斷及預測模型,從而達到高靈敏度和高特異度的要求。方法:本研究采用第一至第三部分的研究對象和方法,選取滿足入組條件的研究對象,通過t檢驗和Mann—Whitney U檢驗篩選差異的指標,利用Wilks' lambda逐步分析的方法,建立診斷模型方程,并且通過建立ROC曲線建立驗證該方程的診斷效能。結果:AD組和MCI組之間在SS-16得分、RNFL厚度、血漿蛋白EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、MIP-1β水平有差異,將以上8個指標列入診斷判別方程,ROC曲線說明該方程診斷效能為0.990,截斷值為0.015,相應的敏感度為100%,特異度為90%,提示本判別方程較好的診斷效能。結論:本研究篩選出具有AD診斷價值的指標,即SS-16得分、RNFL厚度、血漿蛋白EGF、GRO、MDC、IL-8、IL-17A、MIP-1β水平,并建立了相關的判別方程,取得良好的診斷效能,具有一定的臨床推廣價值。
【學位單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

圖１對照組ＭＣＩ組和ＡＤ組的ＳＳ－１６得分??Ｆｉｇｕｒｅ?１．Ｈｉｓｔｏｇｒａｍ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＳＳ－１６?ｉｎ?ＭＣＩ，?ＡＤ?ａｎｄ?ｃｏｎｔｒｏｌ?ｓｕｂｊｅｃｔｓ??

?上海麵太學紙敝波幅和視錐反應的波幅基：著下降（Ｐ＜〇．?０１）。明適應３０Ｈｚ閃爍反應中ＡＤ患者左右??眼的潛伏期較ＭＣＩ組有顯著延長（左眼Ｐ＝０．?００２１，右眼Ｐ＜０．?０００１）。??３．?ＡＤ組和ＭＣＩ組海馬體積及其相關因素分析??與ＭＣＩ患者相比，ＡＤ患者海馬的絕對體積減少（Ｐ〈０．０００１，見圖６Ａ），此外ＭＭＳ和ＭｏＣＡ得分與海馬體積呈線性關系（圖６Ｂ），顯示兩者具有相關性。我們對０ＣＴＰＶＥＰ和ＦＥＲＧ檢查進行了海馬體積和眼科檢查指標的偏相關分析，在控制年齡、性別、??教育年限等混雜因素后，我們取左右眼的眼科檢查指標的〒均值納入分析。偏相關??分析顯示ＲＮＦＬ厚度，視桿視錐系統(tǒng)反應振幅，視錐系統(tǒng)反應振幅和明適應３０Ｈｚ閃??爍潛伏期與海馬體積呈顯著正相關（Ｐ＜〇．?０５）。??

圖４ＰＶＥＰ檢查中ＡＤ組和ＭＣＩ組情況??Ｆｉｇｕｒｅ４?ＰＶＥＰ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｉｎ?ＡＤ?ａｎｄ?ＭＣＩ?ｇｒｏｕｐｓ??注釋：ｎ．ｓ：無統(tǒng)計學差異；＊：?Ｐ＜０．?０５。??
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本文編號：2888895