阿爾海默氏病(Alzheimer’s disease, AD)有兩個重要的病理學(xué)特征:由超磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)形成的纖維纏結(jié)和β淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)在腦域胞外形成的淀粉樣斑。其中Aβ是由其前體蛋白APP (amyloid precursor protein)經(jīng)β和γ分泌酶復(fù)合體切割產(chǎn)生。γ分泌酶復(fù)合體包括早老素1 (presenilin1,PS1),早老素2 (presenilin2,PS2), APH1, PEN2, nicastrin等多種蛋白因子,在它們的共同作用下才具有完整活性。研究發(fā)現(xiàn)PS1除了參與構(gòu)成γ分泌酶復(fù)合體外,還能激活PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,而且這一作用與γ分泌酶的活性無關(guān)。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一條重要的與細(xì)胞存活相關(guān)的胞內(nèi)信號通路,該通路在細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。腫瘤抑制因子PTEN是PI3K/Akt信號通路的負(fù)調(diào)控子,它能抑制該通路的激活,從而影響細(xì)胞許多重要的生命活動。近年來,一些研究發(fā)現(xiàn)PTEN對維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能中有著重要的作用,并發(fā)現(xiàn)在AD病人的大腦中其蛋白表達(dá)水平下降。我們在研究中發(fā)現(xiàn),在PS缺失的細(xì)胞系、小鼠胚胎組織以及PS1/PS2基因條件性雙敲除小鼠的大腦皮層神經(jīng)元中,PTEN的蛋白表達(dá)水平都明顯降低。而在PS缺失的細(xì)胞系中表達(dá)外源的PS能夠使PTEN的蛋白表達(dá)水平回復(fù)。在進(jìn)一步的實驗中,我們還發(fā)現(xiàn)無論是利用γ分泌酶的抑制劑抑制該分泌酶的活性還是在該分泌酶復(fù)合體成員之一的nicastrin缺失而導(dǎo)致γ分泌酶失活的細(xì)胞系中,PTEN的蛋白表達(dá)水平幾乎沒有發(fā)生變化。說明PS對PTEN蛋白表達(dá)的影響不需要γ分泌酶活性的參與。我們的研究數(shù)據(jù)表明,PS通過影響PTEN蛋白表達(dá)水平,在PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了PS對機(jī)體的生理功能至關(guān)重要,并暗示其還可能和許多疾病的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。
【學(xué)位單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2007
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

2圖1-1 PI3K胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖Figure 1-1 Demonstrative of PI3K single transduction pathway注：圖片來自Cell signaling technology, Inc.

圖 1-3 PTEN 參與信號通路igure 1-3 The singalling pathway in which PTEN involved磷脂酶活性將 PIP3 去磷酸化為 PIP2 從而抑制 Akt 活性，另一 PTEN 的蛋白磷酸酶活性AK、Shc 去磷酸化，影響細(xì)胞黏附和遷移；還可減少超磷酸化的 tau 蛋白，而阻止其聚集起的神經(jīng)細(xì)胞死亡。

胞生長的影響無論是在培養(yǎng)細(xì)胞系、果蠅還是小鼠模型中，PTEN響。TEN 的果蠅，無論是個體大小還是器官形狀都明顯約 50%，同時體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一些“巨型細(xì)胞”，其大小是大小異常外，PTEN 突變果蠅細(xì)胞的增殖也大大加速主要是細(xì)胞在由 G1 期進(jìn)入 S 期這一步其間間隔遺傳學(xué)研究表明 PTEN 突變果蠅生長的異常是由于到拮抗，而下游營養(yǎng)調(diào)節(jié)胰島素受體（Nutritionaor， InR）信號異�；罨痆37]。對 InR 信號通路的抑遲緩。有趣的是這些果蠅卻比正常果蠅活的更長，[39，40]（圖 1-4）。
【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 徐文;氧化應(yīng)激、OIR對T2DM大鼠的致病作用及胰島素相關(guān)信號通路的調(diào)控機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 劉榮芳;岡田酸誘導(dǎo)細(xì)胞實驗性阿爾茨海默病發(fā)生中PTEN的變化[D];福建醫(yī)科大學(xué);2007年

本文編號：2867458