煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)的兩種亞型α7-nAChR和α9α10-nAChR參與機體內重要的生理與病理過程調控,常被作為重要的藥物作用靶點。本文首先對α7-nAChR和α9α10-nAChR進行了同源模建,隨后對四個激動劑和兩個拮抗劑與兩個受體模型分別進行了分子對接的研究。 同源模建的結果表明:采用2QC1和2BYR組合成的多模板模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR的二聚體,經(jīng)過優(yōu)化和分子動力學模擬,以PROCHECK、ERRAT及PROSA程序對其進行評價,證明模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR是合理的。 分子對接的結果表明:Ach和Nicotine與兩個受體模型的作用模式與文獻報道的結果在整體上具有一致性,進一步驗證了模型的合理性;通過對激動劑和拮抗劑分別與α7-nAChR和α9α10-nAChR的作用模式進行分析,預測了α7-nAChR主鏈上的Trp149和相對應于α9α10-nAChR主鏈上的Trp150是激動劑與受體結合的關鍵氨基酸;α7-nAChR主鏈的Glu189以及α9α10-nAChR主鏈上的Tyr192和輔鏈的Arg58可能是拮抗劑與受體結合的關鍵氨基酸,其中α7-nAChR主鏈上的關鍵氨基酸殘基Trp149與文獻報道的一致。另外,通過從G-score,C-score,氫鍵作用,靜電作用和疏水作用五個方面進行綜合分析,發(fā)現(xiàn)本實驗的計算機模擬結果與生物活性數(shù)據(jù)整體上具有一致性,并對配體分子生物活性的差異以及選擇性的不同給出了理論上的解釋。該研究可為設計nAChR的高選擇性配體提供重要的理論指導。
【學位單位】：天津大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2009
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

的羧基端[10]。圖1-1為α亞單位側面帶狀圖。loopA，主鏈，β1-β2和Cys-loop與跨膜區(qū)M2–M3 loop聯(lián)系CD結合時，TMD會相應的發(fā)生結構改變，從而開

在神經(jīng)系統(tǒng)的位置，圖1-2為神經(jīng)型nAChR亞型的分布圖，圖的上平面展示ChR亞型在嚙齒類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布，下平面展示了nAChR亞型在神經(jīng)系統(tǒng)，高級頸部神經(jīng)系統(tǒng)，還有內耳中的分布。這些不僅呈現(xiàn)了受體多，而且提供了非常重要的信息，幫助人們理解nAChRs在正常和疾病大腦中作用。

[60]的主要功能是對分子進行分子動力學模擬與優(yōu)化。進行AMBER模擬的基本流程如圖2-1。AMBER軟件包中所涉及的程序主要包括三大類：準備程序、模擬程序、分析程序。其準備程序主要包括Xleap與Antechamber；模擬程序主要包括SANDER、PEMEMD、NMODE；分析程序主要包括PTRAJ及MM-PBSA。圖2-1 采用AMBER軟件進行分子動力學模擬的流程Fig.2-1 Flowchart of AMBER for molecular dynamic simulation2.3 實驗過程進行 α7-nAChR 和 α9α10-nAChR 同源模建的主要步驟包括：模板蛋白的搜索與選擇，模板及目標蛋白序列的比對，模型的搭建與優(yōu)化。其流程如圖 2-2 所示：15
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本文編號：2866183