煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)的兩種亞型α7-nAChR和α9α10-nAChR參與機(jī)體內(nèi)重要的生理與病理過(guò)程調(diào)控,常被作為重要的藥物作用靶點(diǎn)。本文首先對(duì)α7-nAChR和α9α10-nAChR進(jìn)行了同源模建,隨后對(duì)四個(gè)激動(dòng)劑和兩個(gè)拮抗劑與兩個(gè)受體模型分別進(jìn)行了分子對(duì)接的研究。 同源模建的結(jié)果表明:采用2QC1和2BYR組合成的多模板模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR的二聚體,經(jīng)過(guò)優(yōu)化和分子動(dòng)力學(xué)模擬,以PROCHECK、ERRAT及PROSA程序?qū)ζ溥M(jìn)行評(píng)價(jià),證明模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR是合理的。 分子對(duì)接的結(jié)果表明:Ach和Nicotine與兩個(gè)受體模型的作用模式與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果在整體上具有一致性,進(jìn)一步驗(yàn)證了模型的合理性;通過(guò)對(duì)激動(dòng)劑和拮抗劑分別與α7-nAChR和α9α10-nAChR的作用模式進(jìn)行分析,預(yù)測(cè)了α7-nAChR主鏈上的Trp149和相對(duì)應(yīng)于α9α10-nAChR主鏈上的Trp150是激動(dòng)劑與受體結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸;α7-nAChR主鏈的Glu189以及α9α10-nAChR主鏈上的Tyr192和輔鏈的Arg58可能是拮抗劑與受體結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸,其中α7-nAChR主鏈上的關(guān)鍵氨基酸殘基Trp149與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。另外,通過(guò)從G-score,C-score,氫鍵作用,靜電作用和疏水作用五個(gè)方面進(jìn)行綜合分析,發(fā)現(xiàn)本實(shí)驗(yàn)的計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果與生物活性數(shù)據(jù)整體上具有一致性,并對(duì)配體分子生物活性的差異以及選擇性的不同給出了理論上的解釋。該研究可為設(shè)計(jì)nAChR的高選擇性配體提供重要的理論指導(dǎo)。
【學(xué)位單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2009
【中圖分類(lèi)】：R749.16
【部分圖文】：

的羧基端[10]。圖1-1為α亞單位側(cè)面帶狀圖。loopA，主鏈，β1-β2和Cys-loop與跨膜區(qū)M2–M3 loop聯(lián)系CD結(jié)合時(shí)，TMD會(huì)相應(yīng)的發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，從而開(kāi)

在神經(jīng)系統(tǒng)的位置，圖1-2為神經(jīng)型nAChR亞型的分布圖，圖的上平面展示ChR亞型在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布，下平面展示了nAChR亞型在神經(jīng)系統(tǒng)，高級(jí)頸部神經(jīng)系統(tǒng)，還有內(nèi)耳中的分布。這些不僅呈現(xiàn)了受體多，而且提供了非常重要的信息，幫助人們理解nAChRs在正常和疾病大腦中作用。

[60]的主要功能是對(duì)分子進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬與優(yōu)化。進(jìn)行AMBER模擬的基本流程如圖2-1。AMBER軟件包中所涉及的程序主要包括三大類(lèi)：準(zhǔn)備程序、模擬程序、分析程序。其準(zhǔn)備程序主要包括Xleap與Antechamber；模擬程序主要包括SANDER、PEMEMD、NMODE；分析程序主要包括PTRAJ及MM-PBSA。圖2-1 采用AMBER軟件進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬的流程Fig.2-1 Flowchart of AMBER for molecular dynamic simulation2.3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行 α7-nAChR 和 α9α10-nAChR 同源模建的主要步驟包括：模板蛋白的搜索與選擇，模板及目標(biāo)蛋白序列的比對(duì)，模型的搭建與優(yōu)化。其流程如圖 2-2 所示：15
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本文編號(hào)：2866183