目的:1、探討bis(7)-tacrine對長時程增強(long term potentiation,LTP)的作用以及它對β淀粉樣蛋白(β-Amyloid protein, Aβ)抑制LTP的逆轉(zhuǎn)作用,進一步探討bis(7)-tacrine的量效關(guān)系及其作用機制。并著重研究它對NMDA受體(N-methyl-D-aspartate receptor)的作用。為該藥的臨床應(yīng)用提供藥理依據(jù)。2、闡述幾種不同類型Aβ的毒性差異、濃度關(guān)系以及兩種Aβ自聚集抑制劑對Aβ抑制LTP的逆轉(zhuǎn)作用。 方法:選用3-4周的wistar雄性大鼠新鮮橫向腦片,置于人工腦脊液(Artificial cerebrospinal fluid, ACSF)中,分別對對照組和實驗組以ACSF和試驗藥物進行恒流灌注,在海馬齒狀回上,用電生理方法記錄其場興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential, EPSP)和LTP。在LTP實驗中,測量EPSP的峰值,計算LTP的幅度。以基礎(chǔ)水平的相對百分?jǐn)?shù)形式表示,電生理反應(yīng)中的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤(means±S.E.M.)表示。用pClamp軟件分析EPSP。計量資料用雙因素方差分析(ANOVA)和雙尾t檢驗來分析。 結(jié)果:1、Bis(7)-tacrine增強LTP的效能高于其它幾種乙酰膽堿酯酶抑制劑;Bis(7)-tacrine翻轉(zhuǎn)Aβ對LTP的抑制是非α7乙酰膽堿受體依賴的;bis(7)-tacrine翻轉(zhuǎn)Aβ對LTP的抑制效應(yīng)是濃度依賴的,具有雙重機制;低濃度的bis(7)-tacrine是通過NMDA受體和電壓依賴性鈣通道(Voltage-dependent calcium channel, VDCC)來防止鈣超載從而阻斷了Aβ對LTP的抑制。2、人工合成的Aβ和細(xì)胞衍生可溶性Aβ均抑制了正常LTP;經(jīng)自聚集抑制劑M1、M2處理后的Aβ均失去對LTP的抑制效應(yīng)。 結(jié)論1、Bis(7)-tacrine在介導(dǎo)Aβ對LTP的抑制效應(yīng)中呈現(xiàn)出了多靶點的作用,這種多重的生理藥理作用為臨床用藥及對神經(jīng)退行性病變的治療提供了有力的依據(jù)和支持。2、寡聚型Aβ形成的阻斷可以阻斷Aβ對LTP誘導(dǎo)的抑制.提示阻斷寡聚體Aβ形成的藥物可以用來治療AD。
【學(xué)位單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2010
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

結(jié) 果.1 人工合成 Aβ 與可溶性 Aβ 對 LTP 的影響在新選分離的大鼠海馬切片上, 對照組 LTP 在 HFS 之后的峰值可達(dá)基線94±14%(n=8), 60min 后仍然高達(dá) 152±5%（圖 2.1）, 而 500nM 的合成 Aβ 對 LTP 明顯的抑制作用, 其峰值及 HFS 后 60min 相對 EPSP 分別為 148±11%02±2%(n=5)（圖 2.2）, 經(jīng)檢驗 P<0.005。 人工合成的 Aβ 在 200nM 的濃度時, LTP 有抑制作用(P<0.01, n=5) （圖 2.4）, 而 100nM 時未見明顯的抑制(n=5)（.3）。

圖 2.2 500nM 的人工合成 Aβ 明顯抑制 LTP。插圖分別代表了 a 點及 b 點的 EPSP,mV，橫線為 10ms。 In thepresence of synthetic Aβ1–42(500 nM)，LTP is blocked significantly. Insepical traces of field EPSPs recorded at the times indicated, vertical bar 1mV, horizontal bar 10ms.

圖 2.2 500nM 的人工合成 Aβ 明顯抑制 LTP。插圖分別代表了 a 點及 b 點的 EPSmV，橫線為 10ms。 In thepresence of synthetic Aβ1–42(500 nM)，LTP is blocked significantly. Inpical traces of field EPSPs recorded at the times indicated, vertical bar 1mV, horizontal bar 10ms.
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 武美娜;祁金順;喬健天;;β-淀粉樣蛋白抑制海馬長時程增強機制的研究進展[J];生理科學(xué)進展;2006年03期

2 王淑月;乙酰膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默病的研究[J];中國臨床康復(fù);2004年25期

本文編號：2855143