阿爾茲海默病(AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。2009年全球登記的AD病例達(dá)到3560萬,而估計到2050年這一數(shù)字將翻番。研究表明,β淀粉樣蛋白(Amyloidβpeptides,Aβ)聚集形成的淀粉樣纖維在神經(jīng)組織中沉積是引發(fā)阿爾茲海默病的重要因素之一,腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)對AD的發(fā)生發(fā)展也具有重要影響。AD及相關(guān)類型癡呆仍無法治愈,目前的治療方法只能達(dá)到中等程度的癥狀減輕,具有較高的副作用,而且不能從根本上治愈。研究表明,腦內(nèi)微環(huán)境中透明質(zhì)酸(HA)的大量降解,Neuregulin1(NRG1)表達(dá)下調(diào)與AD發(fā)展密切相關(guān)。裸鼴鼠(Heterocephalus glaber,NMRS)是壽命最長的嚙齒類動物,其腦內(nèi)微環(huán)境中富集的大量高分子量透明質(zhì)酸(HMW-HA)和NRG1的高表達(dá)使其有耐受高水平Aβ_(1-42)聚集和抵抗Aβ_(1-42)神經(jīng)毒性的能力,從而拮抗了AD相關(guān)表型的出現(xiàn),甚至29歲的模型中仍未見斑塊形成。本論文將裸鼴鼠HAS2基因克隆到HEK293細(xì)胞系,得到可分泌裸鼴鼠HMW-HA的HEK293-nmrHAS2穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系。對HMW-HA進(jìn)行產(chǎn)物鑒定,證明了已得到裸鼴鼠HMW-HA。為防止HMW-HA降解,將其進(jìn)行巰基化和PE化改性。為了對AD引發(fā)的腦組織炎癥作出響應(yīng),本論文選擇了在炎癥條件下可被酯酶和高表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)分解的一種炎癥響應(yīng)型水凝膠三聚甘油單硬脂酸酯(Triglycerol Monostearates,TM)。將改性后的HMW-HA與NRG1一同封裝到TM水凝膠網(wǎng)絡(luò)中形成TM-HA-NRG1炎癥響應(yīng)水凝膠。對TM-HA-NRG1水凝膠進(jìn)行材料表征,優(yōu)化各組分濃度,使其最大限度的模擬了裸鼴鼠腦內(nèi)微環(huán)境。將TM-HA-NRG1水凝膠分別在酯酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、激活的小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中進(jìn)行培養(yǎng),TM-HA-NRG1水凝膠表現(xiàn)出能根據(jù)炎癥環(huán)境強(qiáng)弱的不同緩釋出不同量的HMW-HA和NRG1。將TM-HA-NRG1水凝膠與激活的小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng),檢測到炎癥相關(guān)因子NO、IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS表達(dá)量顯著下調(diào)。在小膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)境中,將TM-HA-NRG1水凝膠與神經(jīng)元共培養(yǎng),Aβ低聚物刺激條件下,TM-HA-NRG1水凝膠在炎癥環(huán)境中對神經(jīng)元具有顯著的保護(hù)作用,拮抗炎癥引起的細(xì)胞凋亡。本論文利用裸鼴鼠抗AD機(jī)制,模擬裸鼴鼠腦內(nèi)微環(huán)境,構(gòu)建炎癥響應(yīng)型水凝膠,為AD治療提供了新的思路和方法。
【學(xué)位單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文被診斷——每 3 秒鐘就有 1 例。在我國，阿爾茲海默癥且每年約有 30 萬新發(fā)病例。研究和制備能夠治療 AD要，但是這個過程非常艱難。最近有報道指出，利來等發(fā)的治療 AD 的所有藥物的 3 期臨床實(shí)驗均以失敗告終NATURE》也用了長篇幅的專門版面對 AD 未來的治療出了新的看法和見解。在長篇的評論文章中指出，未來辦法去治療 AD，或許應(yīng)該換一種思路，如圖 1-1,1-2 所轉(zhuǎn)移到治未病上[7]。

但是這個過程非常艱難。最近有報道指出，利來等發(fā)的治療 AD 的所有藥物的 3 期臨床實(shí)驗均以失敗告終NATURE》也用了長篇幅的專門版面對 AD 未來的治療出了新的看法和見解。在長篇的評論文章中指出，未來辦法去治療 AD，或許應(yīng)該換一種思路，如圖 1-1,1-2 所轉(zhuǎn)移到治未病上[7]。圖 1-1 2030 年預(yù)期全球阿茲海默病患病人數(shù)及治療花費(fèi)[7

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子。這些因子能夠觸發(fā)體內(nèi)對機(jī)制[8]。當(dāng)修復(fù)機(jī)制被激活后，炎癥反應(yīng)會發(fā)生特性變化。這個特征就是由急性炎癥轉(zhuǎn)化成為長期存在且不斷損傷腦組織的慢性胞外基質(zhì)（ECM）由 HA，蛋白多糖和蛋白質(zhì)組成。腦內(nèi)微環(huán)境HA）的大量降解與炎癥因子的產(chǎn)生有直接關(guān)系。AD 患者的灰質(zhì)患者的白質(zhì)中透明質(zhì)酸酶表達(dá)升高，HMW-HA被降解成LMW-H致促炎細(xì)胞因子的大量分泌[13-15]。研究表明, LMW-HA 促進(jìn)膠質(zhì)成熟,釋放一氧化氮、IL-1β、IL-6 和 TNF-α等促炎細(xì)胞因子[16-17子引發(fā)線粒體功能障礙，生成大量的活性氧自由基(ROS)，導(dǎo)致下降，膜通透性改變，細(xì)胞功能紊亂以及神經(jīng)元丟失。同時，L神經(jīng)細(xì)胞突觸后樹突突起的數(shù)量，降低 LVD-CCs 介導(dǎo)的 Ca2+瞬海馬 CA3-CA1 區(qū)突觸的長時程增強(qiáng)(LTP)[18]。另有研究表明，在聚集的紋狀體中 HA 含量顯著減少[19]，使用透明質(zhì)酸酶降解 EC小鼠記憶能力減退[20]，如圖 1-3 所示。
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本文編號：2844334