目的:重度抑郁癥(Major depressive disorder,MDD)是全球第四大疾病,是引起自殺的主要病因之一。MDD的發(fā)生機制尚未闡明。近年關(guān)于氯胺酮類快速抗抑郁藥機制等研究認為相關(guān)腦區(qū)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放增加或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(Gamma aminobutyric acid,GABA)介導(dǎo)的突觸傳遞功能異常,可能是MDD發(fā)生的突觸生物學(xué)基礎(chǔ)。體內(nèi)過度釋放的谷氨酸會和內(nèi)源性細胞代謝產(chǎn)物——氨反應(yīng)后形成谷氨酰胺,而氨本身又是GABA受體的內(nèi)源性激活劑。目前對內(nèi)源性產(chǎn)生的氨在MDD中的作用尚不清楚,本文主要探索小鼠血氨水平與抑郁樣行為間的聯(lián)系,及血氨改變在小鼠抑郁樣行為中的作用,以期為MDD的輔助診斷和治療提供新的思路和依據(jù)。方法:采用了慢性社會挫敗應(yīng)激(Chronic social defeat stress,CSDS)和慢性束縛應(yīng)激(Chronic restraint stress,CRS)誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠抑郁樣行為。評價小鼠抑郁樣行為的行為學(xué)指標主要包括:糖水偏好實驗(Sucrose preference test,SPT)、懸尾實驗(Tail suspension test,TST)、社會接觸實驗(Social interaction test,SIT)、強迫游泳實驗(Forced swimming test,FST)。曠場實驗(Open field test,OFT)評價小鼠焦慮樣行為及運動能力。給藥方式包括:腹腔注射(intraperitoneal injection,i.p.)、灌胃(intragastric administration,ig.)、腦區(qū)置管后微量注射。血氨檢測主要通過比色法檢測酶反應(yīng)前后溶液吸光度差值。中央前額皮層(Medial prefrontal cortex,mPFC)和海馬腦區(qū)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和酪氨酸激酶受體B(Tyrosine Kinase receptor B,TrkB)蛋白表達水平通過蛋白免疫印跡(Western blot)技術(shù)檢測。結(jié)果:1、抑郁模型鼠血氨濃度下降:CSDS暴露后敏感鼠12 h糖水攝入百分降低(對照組:87.2±2.0%,敏感組:53.6±7.0%,抵抗組:86.1±2.2%,n=13-17,P0.001);社會接觸比值明顯降低(對照組:1.76±0.17,敏感組:0.67±0.06,抵抗組:1.43±0.09,n=13-17,P0.001)。通過血氨檢測發(fā)現(xiàn)CSDS敏感鼠血氨水平明顯下降,(對照組:1±0.06,敏感組:0.71±0.08,抵抗組:1.34±0.13,n=6-17,P0.01)。CRS暴露后引起模型鼠2 h糖水攝入百分比下降(對照組:90.1±2.9%,模型組:64.4±3.5%,n=9 or15,P0.001);模型鼠懸尾不動時間明顯增加(對照組:131.2±11.0 sec,模型組:174.7±6.7 sec,n=9 or 15,P0.01)。CRS模型鼠血氨水平明顯下降(對照組:1±0.02,模型組:0.70±0.05,n=3 or 5,P0.05)。2、外源性給予氯化銨恢復(fù)慢性應(yīng)激引起的血氨濃度失穩(wěn)態(tài),改善社交障礙等抑郁樣行為:氯化銨(31.25 mg/kg)顯著降低小鼠強迫游泳不動時間(溶劑組:50.3±11.8 sec,氯化銨組:13.3±3.5 sec,n=7-9,P0.05)。氯化銨(31.25 mg/kg)升高CSDS模型鼠血氨(溶劑組:0.71±0.04,氯化銨組:1.38±0.21,n=8 or 10,P0.01),增加CSDS模型鼠的糖水消耗百分比(溶劑組:64.9±3.8%,氯化銨組:76.0±2.8%,n=12 or 13,P0.05)和社會接觸比率(溶劑組:0.69±0.11,氯化銨組:1.00±0.07,n=15/group,P0.05)。經(jīng)乳果糖連續(xù)灌胃后,小鼠血氨濃度較對照組下降(溶劑組:1.0±0.02,乳果糖組:0.82±0.06,n=5 or 6,P0.05)。使用乳果糖誘導(dǎo)低血氨小鼠模型后進行SSDS,發(fā)現(xiàn)低血氨小鼠經(jīng)歷SSDS后社會接觸比值下降(溶劑組:1.87±0.24,乳果糖組:1.24±0.17,n=8or 9,P0.05),說明其對社會挫敗應(yīng)激的易感性顯著增加。3、mPFC區(qū)GABA_AR的激活和BDNF合成增加介導(dǎo)了氨的抗抑郁作用:CSDS模型鼠mPFC區(qū)BDNF蛋白表達下降(對照組:1.00±0.03,CSDS組:0.86±0.05,n=6 or 7,P0.05);TrkB蛋白表達也下降(對照組:1.00±0.07,CSDS組:0.77±0.05,n=5 or 6,P0.05)。氯化銨(31.25 mg/kg)逆轉(zhuǎn)CSDS引起的mPFC區(qū)BDNF蛋白(溶劑組:1.00±0.07,氯化銨組:1.27±0.08,n=6 or 7,P0.05)和TrkB蛋白表達的下降(溶劑組:1.00±0.05,氯化銨組:1.13±0.02,n=6 or 7,P0.05)。mPFC區(qū)注射GABA_AR阻斷劑荷包牡丹堿取消氯化銨對社交挫敗的改善作用,社會接觸比值降低(溶劑組:1.12±0.18,荷包牡丹堿組:0.55±0.15,n=6 or 7,P0.05)。結(jié)論:慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型鼠血氨濃度明顯降低。通過外源性補充氯化銨恢復(fù)CSDS模型鼠血氨穩(wěn)態(tài)改善社交挫敗等抑郁樣行為;通過乳果糖連續(xù)灌胃建立的小鼠低血氨模型對社交挫敗應(yīng)激敏感性增加,更易出現(xiàn)社交逃避行為。氯化銨增加CSDS暴露后小鼠mPFC區(qū)BDNF和TrkB蛋白表達,給予荷包牡丹堿阻斷氯化銨的抗抑郁作用。我們研究提示血氨穩(wěn)態(tài)異常參與應(yīng)激引起的GABA_AR功能抑制,有望為抑郁癥治療提供新的思路。
【學(xué)位單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R749.4
【文章目錄】：
縮略詞表(Abbreviations)
摘要
Abstract
前言
材料和方法
結(jié)果
討論
全文總結(jié)
創(chuàng)新點
展望
參考文獻
綜述 血氨異常在神經(jīng)疾病中的作用和機制
    參考文獻
致謝

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本文編號：2844185