研究背景和目的額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia, FTD)是一種隱匿起病、進(jìn)展性的神經(jīng)變性疾病,是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的第二大常見(jiàn)的早發(fā)型癡呆。臨床上以行為改變、額葉執(zhí)行功能損害和/或語(yǔ)言障礙為主要特點(diǎn)。目前,全球約有2400多萬(wàn)癡呆患者,預(yù)計(jì)到2050年患病率將達(dá)四倍,其中FTD在癡呆人群中占20%。與AD照料者相比,FTD照料者所承受的負(fù)擔(dān)更重,這與FTD患者存在神經(jīng)精神癥狀有關(guān)。此外FTD還存在發(fā)病年齡早、行為損害、診斷延遲和社會(huì)孤立等問(wèn)題,其進(jìn)展和死亡速度較AD快。目前,FTD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但研究表明其與遺傳因素密切相關(guān)。近年來(lái),西方國(guó)家的研究顯示約40-50%FTD患者有家族史,其中10-40%為常染色體顯性遺傳,88%家族史陽(yáng)性患者攜帶有致病基因,而少數(shù)對(duì)亞洲地區(qū)FTD家族史的流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)僅9.5%FTD患者家族史陽(yáng)性。FTD具有臨床和遺傳異質(zhì)性,不同的基因突變可導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn),同一種基因突變也可導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn),可能是與環(huán)境、隨機(jī)因素或其他的基因共同作用產(chǎn)生的結(jié)果。隨著分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展,目前已證實(shí)7種單基因突變可導(dǎo)致FTD,包括MAPT、VCP、CHMP2B、GRN、TARDBP、FUS、C9ORF72基因。對(duì)這些基因進(jìn)行定位、對(duì)其功能及蛋白產(chǎn)物開(kāi)展科學(xué)研究,可以為FTD病因和發(fā)病機(jī)制的揭示提供重要線(xiàn)索,也為散發(fā)性FTD的研究提供了參考和啟示。FTD存在臨床和遺傳異質(zhì)性,且目前尚無(wú)十分特征性的生物標(biāo)志物及有效的治療藥物,因此早期診斷、治療和預(yù)防非常重要。至今,我國(guó)尚無(wú)對(duì)FTD的流行病學(xué)和人口學(xué)特征的調(diào)查研究,對(duì)FTD的研究現(xiàn)狀僅限于病例報(bào)道或小樣本回顧性研究,此外診斷正確率低、缺乏多中心的相互合作都限制進(jìn)一步的研究。目前我國(guó)對(duì)FTD家系的研究報(bào)道及研究成果甚少,尤其對(duì)多代多人發(fā)病的FTD大家系的報(bào)道更是少見(jiàn),相對(duì)西方國(guó)家而言,中國(guó)FTD的疾病譜仍未明確。因此對(duì)中國(guó)FTD家系進(jìn)行調(diào)查并開(kāi)展FTD致病基因研究具有重要的意義。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)一個(gè)罕見(jiàn)的5代多人發(fā)病的FTD大家系進(jìn)行臨床特征分析,研究其遺傳學(xué)特點(diǎn),開(kāi)展致病基因檢測(cè)以期找到該FTD家系的致病基因,通過(guò)此研究可以補(bǔ)充致病基因?qū)е碌牟煌硇?確定基因型-表型的關(guān)系,為FTD的病因、發(fā)病機(jī)制及遺傳學(xué)研究提供有益線(xiàn)索。AD是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型,以進(jìn)行性記憶力下降和認(rèn)知功能障礙為特點(diǎn),隨后出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙、精神行為異常等癥狀。臨床實(shí)際工作中,FTD與AD的臨床表現(xiàn)存在重疊,兩者都具有家族史,且目前無(wú)特異性的檢查手段,使臨床工作者不易鑒別兩者。FTD尚無(wú)有效的治療藥物,而普遍認(rèn)為可緩解AD的藥物膽堿酯酶抑制劑可能會(huì)加重FTD的病情或精神癥狀,因此需要有效的鑒別兩者。目前國(guó)內(nèi)對(duì)FTD與AD的鑒別研究,主要是分析兩者的影像學(xué)或神經(jīng)心理學(xué)檢查的不同之處,對(duì)于FTD與AD臨床特征的比較研究較少。2014年,Shea等通過(guò)比較FTD與AD的臨床特征,試圖尋找鑒別二者的方法,但樣本量較少。本研究通過(guò)回顧性分析16例額顳葉癡呆患者的臨床特征,并與AD的臨床特征進(jìn)行對(duì)比,以期尋找兩者之間的鑒別要點(diǎn),為臨床工作者提供有力的幫助。第一章一中國(guó)額顳葉癡呆大家系的臨床特征及遺傳學(xué)研究研究方法一、病例收集：本課題組2014年3月收集到1個(gè)FTD家系,在與家系成員簽署知情同意書(shū)后,對(duì)家系成員進(jìn)行詳細(xì)的病史采集。FTD的臨床診斷根據(jù)1998年的Neary診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)過(guò)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。二、臨床資料整理：繪制家系圖,明確該家系為常染色體顯性遺傳大家系,進(jìn)行臨床資料整理,總結(jié)該家系臨床特點(diǎn)。對(duì)先證者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查、神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估、影像學(xué)檢查及其他輔助檢查。并留取家系固定聯(lián)系方式,便于隨訪(fǎng)。三、血樣采集：與家系成員簽署知情同意書(shū)后,采集家系成員的外周靜脈血標(biāo)本,分裝后置于-80℃冰箱保存。四、目標(biāo)區(qū)域捕獲高深度測(cè)序：將先證者的外周血送至深圳華大臨床檢驗(yàn)中心行目標(biāo)區(qū)域捕獲高深度測(cè)序技術(shù)以明確是否存在導(dǎo)致該FTD家系的致病基因。因AD與FTD臨床表現(xiàn)存在一定的重疊,故對(duì)已明確與FTD相關(guān)的致病基因MAPT、GRN、FUS、VCP、CHMP2B、TARDBP(因C9orf72突變所致的FTD常合并ALS,而該家系并無(wú)ALS等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的臨床表現(xiàn),故未檢測(cè)該基因。)和AD相關(guān)的致病基因APP、PSEN1、PSEN2、APOE同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)以期發(fā)現(xiàn)致病突變。五、Sanger測(cè)序驗(yàn)證：發(fā)現(xiàn)致病基因突變后,提取家系成員血液樣本DNA后,按先證者已檢測(cè)出的突變基因設(shè)計(jì)引物,在合適的條件下行PCR擴(kuò)增,然后進(jìn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證。測(cè)序結(jié)果采用Chromas Lite、Blast軟件分析,并與GenBank的人類(lèi)相應(yīng)的基因DNA序列比較。六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS19.0數(shù)據(jù)軟件包分析。研究結(jié)果一.家系成員臨床特征總結(jié)：該家系(中國(guó)南方,漢族)的遺傳方式為常染色體顯性遺傳,男女均有發(fā)病,遺傳情況與性別無(wú)關(guān),5代共65人,其中前3代共10人患病(4男,6女),8人已去世。第四、五代暫無(wú)人發(fā)病,考慮與家系成員年齡尚年輕有關(guān)。該家系患者起病年齡在50-58歲(平均為53.80±2.87歲),首發(fā)癥狀均為記憶力減退,以近記憶力減退為著,隨后逐漸加重,出現(xiàn)精神行為異常,大多發(fā)病1-5年(平均為3.22±1.30年)后去世。二.先證者臨床特點(diǎn)及輔助檢查：先證者(Ⅲ-10)為第3代,女性,61歲,文盲,起病年齡為58歲,首發(fā)癥狀為記憶力減退,隨后出現(xiàn)計(jì)算力、注意力、定向力、執(zhí)行力等多個(gè)認(rèn)知功能受損,伴情感淡漠、反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)減少、人際交往能力顯著下降,性格改變,暴躁、易怒,不注意個(gè)人衛(wèi)生等。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。神經(jīng)心理學(xué)檢查：MMSE:9/30分；ADL：26/56分；FAB：3/18分；NPI：44/144分；HAMD:5/79分；Hachinski:1/18分。輔助檢查：頭顱MRI：雙側(cè)額葉明顯萎縮,以右側(cè)為著；余大腦皮層輕度萎縮,雙側(cè)海馬輕度萎縮,右側(cè)側(cè)腦室前角擴(kuò)張。腦血流灌注顯像(SPECT):右側(cè)額頂葉腦血流灌注明顯降低,雙側(cè)顳葉下極局部腦血流灌注輕度降低。三.基因檢測(cè)結(jié)果：該FTD家系兩位成員即先證者(Ⅲ-10)和無(wú)癥狀的攜帶者(Ⅲ-17)MAPT基因的10號(hào)外顯子上存在錯(cuò)義突變c.1907CT即P301L(NM_001123066, c.1907CT, p.Pro636Leu)。此外先證者(Ⅲ-10) APOE基因的4號(hào)外顯子存在錯(cuò)義突變c.388TC即C130R (NM_000041, c.388TC, p.Cys130Arg),提示攜帶APOEε4等位基因,基因型為E3/4型,攜帶者(Ⅲ-17)的APOE基因型為ε2/3型。其余家系成員Ⅲ-15、Ⅳ-1、Ⅳ-3的APOE基因型均為E3/4型,Ⅲ-20、Ⅳ-9的APOE基因型為ε3/3型。GRN、FUS、VCP、CHMP2B、 TARDBP、APP、PSEN1和PSEN2基因均未發(fā)現(xiàn)致病突變。研究結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)了國(guó)內(nèi)一罕見(jiàn)的額顳葉癡呆大家系,并對(duì)該家系進(jìn)行了臨床特征和基因檢測(cè)分析。該家系遺傳方式為常染色體顯性遺傳,發(fā)病年齡為50-58歲左右,起病1-5年后去世,以癡呆為主要表現(xiàn),首發(fā)癥狀為記憶力下降。結(jié)構(gòu)影像學(xué)提示額葉呈不對(duì)稱(chēng)性萎縮；功能影像學(xué)提示額頂葉腦血流灌注降低,呈不對(duì)稱(chēng)性。目標(biāo)區(qū)域捕獲高深度測(cè)序技術(shù)對(duì)該家系進(jìn)行基因篩查,發(fā)現(xiàn)該家系MAPT基因10號(hào)外顯子上存在P301L突變,這是國(guó)內(nèi)第一個(gè)MAPT基因P301L突變所致的額顳葉癡呆大家系。第二章回顧性分析額顳葉癡呆患者的臨床特征材料與方法一.研究對(duì)象：確定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),收集2006年1月至2014年12月我院神經(jīng)內(nèi)科病房及門(mén)診確診的額顳葉癡呆患者16例。對(duì)照組為同期在我院神經(jīng)內(nèi)科病房及門(mén)診確診的阿爾茨海默病患者26例。二.研究方法：記錄分析FTD和AD組患者的臨床資料。主要包括人口學(xué)特征(性別、年齡、教育程度、病程)、臨床特點(diǎn)(家族史、臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征)、輔助檢查(常規(guī)、生化、頭顱CT或MRI、肌電圖、MMSE)等。三.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,二組均數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示,采用Fisher確切概率法分析。等級(jí)資料用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析。P0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS19.0數(shù)據(jù)軟件包分析。研究結(jié)果本研究FTD組與AD組之間性別分布、病程、教育程度、家族史、MMSE評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,FTD組發(fā)病年齡較AD組早。AD組的首發(fā)癥狀多以認(rèn)知功能障礙多見(jiàn),精神行為異常少見(jiàn)。而認(rèn)知功能障礙和精神行為異常都可作為FTD組的首發(fā)癥狀,并且都較常見(jiàn)。100%FTD患者都會(huì)出現(xiàn)精神行為異常,而僅46%AD患者存在精神行為異常。而FTD組與AD組的淡漠、行為沖動(dòng)、幻覺(jué)、反應(yīng)遲鈍及言語(yǔ)減少無(wú)顯著差異。錐體束征在FTD組與AD組的發(fā)生率分別為18.8%、0%,兩組存在顯著差異。FTD組誤診率較AD組高,FTD患者最易被誤診為AD。研究結(jié)論FTD是一種臨床異質(zhì)性疾病,可合并運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森綜合征、癲癇等,其發(fā)病年齡較AD早,首發(fā)癥狀為精神行為異常的幾率較AD多見(jiàn),而淡漠、行為沖動(dòng)、幻覺(jué)、反應(yīng)遲鈍和言語(yǔ)減少這幾種常見(jiàn)的精神行為癥狀都不能有效的鑒別二者。本研究發(fā)現(xiàn),與AD患者相比,錐體束征為FTD患者一個(gè)較特異的臨床體征,有望能成為二者的鑒別要點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類(lèi)】：R749.1
【部分圖文】：

雙側(cè)額葉明顯萎縮，Ｗ右側(cè)為著；余大腦皮層輕度萎縮，雙側(cè)海馬輕度萎縮；逡逑右側(cè)側(cè)腦室前角擴(kuò)張（見(jiàn)W１－２）。腦血流灌注囼像（ＳＰＥＣＴ）：右側(cè)額頂葉腦血逡逑流灌注明顯降低，雙側(cè)穎葉下極局部腦血流灌注輕度降低（見(jiàn)圖１－３）。逡逑表１－１家系成員的臨床特征逡逑Ｔａｂｌｅ邋１－１邋Ｃｌｉｎｉｃａｌ邋拓ａｔｕｒｅｓ邋ｏｆ邋ｔ；ｈｅ邋ｆａｍｉｌｙ邋ｍｅｍｂｅｒｓ逡逑￣￣Ｈ邐發(fā)病年齡￣￣死亡年齡￣首發(fā)癥狀邐精神行為邐帕金森綜逡逑邐合征逡逑Ｍ邐\邐＾邐？邐記憶力減退邐Ｗｍ邐＝逡逑ＩＩ－２邐女邐８０邐—邐—邐—邐—逡逑ＩＩ－３邐男邐５２邐５７邐記憶力減退邐淡漠，暴殷不邐一逡逑注意個(gè)人衛(wèi)生逡逑ＩＩ－５邐男邐５５邐５９邐記憶力減退邐淡壚焦慮，反邐一逡逑應(yīng)返鉆逡逑ＩＩ－

雙側(cè)額葉明顯萎縮，Ｗ右側(cè)為著；余大腦皮層輕度萎縮，雙側(cè)海馬輕度萎縮；逡逑右側(cè)側(cè)腦室前角擴(kuò)張（見(jiàn)W１－２）。腦血流灌注囼像（ＳＰＥＣＴ）：右側(cè)額頂葉腦血逡逑流灌注明顯降低，雙側(cè)穎葉下極局部腦血流灌注輕度降低（見(jiàn)圖１－３）。逡逑表１－１家系成員的臨床特征逡逑Ｔａｂｌｅ邋１－１邋Ｃｌｉｎｉｃａｌ邋拓ａｔｕｒｅｓ邋ｏｆ邋ｔ；ｈｅ邋ｆａｍｉｌｙ邋ｍｅｍｂｅｒｓ逡逑￣￣Ｈ邐發(fā)病年齡￣￣死亡年齡￣首發(fā)癥狀邐精神行為邐帕金森綜逡逑邐合征逡逑Ｍ邐\邐＾邐？邐記憶力減退邐Ｗｍ邐＝逡逑ＩＩ－２邐女邐８０邐—邐—邐—邐—逡逑ＩＩ－３邐男邐５２邐５７邐記憶力減退邐淡漠，暴殷不邐一逡逑注意個(gè)人衛(wèi)生逡逑ＩＩ－５邐男邐５５邐５９邐記憶力減退邐淡壚焦慮，反邐一逡逑應(yīng)返鉆逡逑ＩＩ－

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 王魯寧;朱明偉;馮亞青;王振福;賈建軍;解恒革;;額顳葉癡呆三例患者臨床、神經(jīng)影像及病理研究[J];中華神經(jīng)科雜志;2005年12期

本文編號(hào)：2829383