研究背景和目的額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia, FTD)是一種隱匿起病、進展性的神經(jīng)變性疾病,是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的第二大常見的早發(fā)型癡呆。臨床上以行為改變、額葉執(zhí)行功能損害和/或語言障礙為主要特點。目前,全球約有2400多萬癡呆患者,預計到2050年患病率將達四倍,其中FTD在癡呆人群中占20%。與AD照料者相比,FTD照料者所承受的負擔更重,這與FTD患者存在神經(jīng)精神癥狀有關。此外FTD還存在發(fā)病年齡早、行為損害、診斷延遲和社會孤立等問題,其進展和死亡速度較AD快。目前,FTD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確,但研究表明其與遺傳因素密切相關。近年來,西方國家的研究顯示約40-50%FTD患者有家族史,其中10-40%為常染色體顯性遺傳,88%家族史陽性患者攜帶有致病基因,而少數(shù)對亞洲地區(qū)FTD家族史的流行病學調(diào)查,發(fā)現(xiàn)僅9.5%FTD患者家族史陽性。FTD具有臨床和遺傳異質(zhì)性,不同的基因突變可導致不同的臨床表現(xiàn),同一種基因突變也可導致不同的臨床表現(xiàn),可能是與環(huán)境、隨機因素或其他的基因共同作用產(chǎn)生的結果。隨著分子遺傳學研究的進展,目前已證實7種單基因突變可導致FTD,包括MAPT、VCP、CHMP2B、GRN、TARDBP、FUS、C9ORF72基因。對這些基因進行定位、對其功能及蛋白產(chǎn)物開展科學研究,可以為FTD病因和發(fā)病機制的揭示提供重要線索,也為散發(fā)性FTD的研究提供了參考和啟示。FTD存在臨床和遺傳異質(zhì)性,且目前尚無十分特征性的生物標志物及有效的治療藥物,因此早期診斷、治療和預防非常重要。至今,我國尚無對FTD的流行病學和人口學特征的調(diào)查研究,對FTD的研究現(xiàn)狀僅限于病例報道或小樣本回顧性研究,此外診斷正確率低、缺乏多中心的相互合作都限制進一步的研究。目前我國對FTD家系的研究報道及研究成果甚少,尤其對多代多人發(fā)病的FTD大家系的報道更是少見,相對西方國家而言,中國FTD的疾病譜仍未明確。因此對中國FTD家系進行調(diào)查并開展FTD致病基因研究具有重要的意義。本研究對國內(nèi)一個罕見的5代多人發(fā)病的FTD大家系進行臨床特征分析,研究其遺傳學特點,開展致病基因檢測以期找到該FTD家系的致病基因,通過此研究可以補充致病基因?qū)е碌牟煌硇?確定基因型-表型的關系,為FTD的病因、發(fā)病機制及遺傳學研究提供有益線索。AD是最常見的癡呆類型,以進行性記憶力下降和認知功能障礙為特點,隨后出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙、精神行為異常等癥狀。臨床實際工作中,FTD與AD的臨床表現(xiàn)存在重疊,兩者都具有家族史,且目前無特異性的檢查手段,使臨床工作者不易鑒別兩者。FTD尚無有效的治療藥物,而普遍認為可緩解AD的藥物膽堿酯酶抑制劑可能會加重FTD的病情或精神癥狀,因此需要有效的鑒別兩者。目前國內(nèi)對FTD與AD的鑒別研究,主要是分析兩者的影像學或神經(jīng)心理學檢查的不同之處,對于FTD與AD臨床特征的比較研究較少。2014年,Shea等通過比較FTD與AD的臨床特征,試圖尋找鑒別二者的方法,但樣本量較少。本研究通過回顧性分析16例額顳葉癡呆患者的臨床特征,并與AD的臨床特征進行對比,以期尋找兩者之間的鑒別要點,為臨床工作者提供有力的幫助。第一章一中國額顳葉癡呆大家系的臨床特征及遺傳學研究研究方法一、病例收集：本課題組2014年3月收集到1個FTD家系,在與家系成員簽署知情同意書后,對家系成員進行詳細的病史采集。FTD的臨床診斷根據(jù)1998年的Neary診斷標準。本研究經(jīng)過南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。二、臨床資料整理：繪制家系圖,明確該家系為常染色體顯性遺傳大家系,進行臨床資料整理,總結該家系臨床特點。對先證者進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查、神經(jīng)心理學量表評估、影像學檢查及其他輔助檢查。并留取家系固定聯(lián)系方式,便于隨訪。三、血樣采集：與家系成員簽署知情同意書后,采集家系成員的外周靜脈血標本,分裝后置于-80℃冰箱保存。四、目標區(qū)域捕獲高深度測序：將先證者的外周血送至深圳華大臨床檢驗中心行目標區(qū)域捕獲高深度測序技術以明確是否存在導致該FTD家系的致病基因。因AD與FTD臨床表現(xiàn)存在一定的重疊,故對已明確與FTD相關的致病基因MAPT、GRN、FUS、VCP、CHMP2B、TARDBP(因C9orf72突變所致的FTD常合并ALS,而該家系并無ALS等運動神經(jīng)元病的臨床表現(xiàn),故未檢測該基因。)和AD相關的致病基因APP、PSEN1、PSEN2、APOE同時進行檢測以期發(fā)現(xiàn)致病突變。五、Sanger測序驗證：發(fā)現(xiàn)致病基因突變后,提取家系成員血液樣本DNA后,按先證者已檢測出的突變基因設計引物,在合適的條件下行PCR擴增,然后進行Sanger測序驗證。測序結果采用Chromas Lite、Blast軟件分析,并與GenBank的人類相應的基因DNA序列比較。六、統(tǒng)計學分析：計量資料用均數(shù)±標準差(x±s)表示。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS19.0數(shù)據(jù)軟件包分析。研究結果一.家系成員臨床特征總結：該家系(中國南方,漢族)的遺傳方式為常染色體顯性遺傳,男女均有發(fā)病,遺傳情況與性別無關,5代共65人,其中前3代共10人患病(4男,6女),8人已去世。第四、五代暫無人發(fā)病,考慮與家系成員年齡尚年輕有關。該家系患者起病年齡在50-58歲(平均為53.80±2.87歲),首發(fā)癥狀均為記憶力減退,以近記憶力減退為著,隨后逐漸加重,出現(xiàn)精神行為異常,大多發(fā)病1-5年(平均為3.22±1.30年)后去世。二.先證者臨床特點及輔助檢查：先證者(Ⅲ-10)為第3代,女性,61歲,文盲,起病年齡為58歲,首發(fā)癥狀為記憶力減退,隨后出現(xiàn)計算力、注意力、定向力、執(zhí)行力等多個認知功能受損,伴情感淡漠、反應遲鈍、言語減少、人際交往能力顯著下降,性格改變,暴躁、易怒,不注意個人衛(wèi)生等。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。神經(jīng)心理學檢查：MMSE:9/30分；ADL：26/56分；FAB：3/18分；NPI：44/144分；HAMD:5/79分；Hachinski:1/18分。輔助檢查：頭顱MRI：雙側額葉明顯萎縮,以右側為著；余大腦皮層輕度萎縮,雙側海馬輕度萎縮,右側側腦室前角擴張。腦血流灌注顯像(SPECT):右側額頂葉腦血流灌注明顯降低,雙側顳葉下極局部腦血流灌注輕度降低。三.基因檢測結果：該FTD家系兩位成員即先證者(Ⅲ-10)和無癥狀的攜帶者(Ⅲ-17)MAPT基因的10號外顯子上存在錯義突變c.1907CT即P301L(NM_001123066, c.1907CT, p.Pro636Leu)。此外先證者(Ⅲ-10) APOE基因的4號外顯子存在錯義突變c.388TC即C130R (NM_000041, c.388TC, p.Cys130Arg),提示攜帶APOEε4等位基因,基因型為E3/4型,攜帶者(Ⅲ-17)的APOE基因型為ε2/3型。其余家系成員Ⅲ-15、Ⅳ-1、Ⅳ-3的APOE基因型均為E3/4型,Ⅲ-20、Ⅳ-9的APOE基因型為ε3/3型。GRN、FUS、VCP、CHMP2B、 TARDBP、APP、PSEN1和PSEN2基因均未發(fā)現(xiàn)致病突變。研究結論本研究發(fā)現(xiàn)了國內(nèi)一罕見的額顳葉癡呆大家系,并對該家系進行了臨床特征和基因檢測分析。該家系遺傳方式為常染色體顯性遺傳,發(fā)病年齡為50-58歲左右,起病1-5年后去世,以癡呆為主要表現(xiàn),首發(fā)癥狀為記憶力下降。結構影像學提示額葉呈不對稱性萎縮；功能影像學提示額頂葉腦血流灌注降低,呈不對稱性。目標區(qū)域捕獲高深度測序技術對該家系進行基因篩查,發(fā)現(xiàn)該家系MAPT基因10號外顯子上存在P301L突變,這是國內(nèi)第一個MAPT基因P301L突變所致的額顳葉癡呆大家系。第二章回顧性分析額顳葉癡呆患者的臨床特征材料與方法一.研究對象：確定納入標準和排除標準,收集2006年1月至2014年12月我院神經(jīng)內(nèi)科病房及門診確診的額顳葉癡呆患者16例。對照組為同期在我院神經(jīng)內(nèi)科病房及門診確診的阿爾茨海默病患者26例。二.研究方法：記錄分析FTD和AD組患者的臨床資料。主要包括人口學特征(性別、年齡、教育程度、病程)、臨床特點(家族史、臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征)、輔助檢查(常規(guī)、生化、頭顱CT或MRI、肌電圖、MMSE)等。三.統(tǒng)計學分析：計量資料用均數(shù)±標準差(x±s)表示,二組均數(shù)的比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用百分率表示,采用Fisher確切概率法分析。等級資料用Wilcoxon秩和檢驗分析。P0.05差異有統(tǒng)計學意義。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS19.0數(shù)據(jù)軟件包分析。研究結果本研究FTD組與AD組之間性別分布、病程、教育程度、家族史、MMSE評分均無統(tǒng)計學差異,FTD組發(fā)病年齡較AD組早。AD組的首發(fā)癥狀多以認知功能障礙多見,精神行為異常少見。而認知功能障礙和精神行為異常都可作為FTD組的首發(fā)癥狀,并且都較常見。100%FTD患者都會出現(xiàn)精神行為異常,而僅46%AD患者存在精神行為異常。而FTD組與AD組的淡漠、行為沖動、幻覺、反應遲鈍及言語減少無顯著差異。錐體束征在FTD組與AD組的發(fā)生率分別為18.8%、0%,兩組存在顯著差異。FTD組誤診率較AD組高,FTD患者最易被誤診為AD。研究結論FTD是一種臨床異質(zhì)性疾病,可合并運動神經(jīng)元病、帕金森綜合征、癲癇等,其發(fā)病年齡較AD早,首發(fā)癥狀為精神行為異常的幾率較AD多見,而淡漠、行為沖動、幻覺、反應遲鈍和言語減少這幾種常見的精神行為癥狀都不能有效的鑒別二者。本研究發(fā)現(xiàn),與AD患者相比,錐體束征為FTD患者一個較特異的臨床體征,有望能成為二者的鑒別要點。
【學位單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2015
【中圖分類】：R749.1
【部分圖文】：

雙側額葉明顯萎縮，Ｗ右側為著；余大腦皮層輕度萎縮，雙側海馬輕度萎縮；逡逑右側側腦室前角擴張（見W１－２）。腦血流灌注囼像（ＳＰＥＣＴ）：右側額頂葉腦血逡逑流灌注明顯降低，雙側穎葉下極局部腦血流灌注輕度降低（見圖１－３）。逡逑表１－１家系成員的臨床特征逡逑Ｔａｂｌｅ邋１－１邋Ｃｌｉｎｉｃａｌ邋拓ａｔｕｒｅｓ邋ｏｆ邋ｔ；ｈｅ邋ｆａｍｉｌｙ邋ｍｅｍｂｅｒｓ逡逑￣￣Ｈ邐發(fā)病年齡￣￣死亡年齡￣首發(fā)癥狀邐精神行為邐帕金森綜逡逑邐合征逡逑Ｍ邐\邐＾邐？邐記憶力減退邐Ｗｍ邐＝逡逑ＩＩ－２邐女邐８０邐—邐—邐—邐—逡逑ＩＩ－３邐男邐５２邐５７邐記憶力減退邐淡漠，暴殷不邐一逡逑注意個人衛(wèi)生逡逑ＩＩ－５邐男邐５５邐５９邐記憶力減退邐淡壚焦慮，反邐一逡逑應返鉆逡逑ＩＩ－

雙側額葉明顯萎縮，Ｗ右側為著；余大腦皮層輕度萎縮，雙側海馬輕度萎縮；逡逑右側側腦室前角擴張（見W１－２）。腦血流灌注囼像（ＳＰＥＣＴ）：右側額頂葉腦血逡逑流灌注明顯降低，雙側穎葉下極局部腦血流灌注輕度降低（見圖１－３）。逡逑表１－１家系成員的臨床特征逡逑Ｔａｂｌｅ邋１－１邋Ｃｌｉｎｉｃａｌ邋拓ａｔｕｒｅｓ邋ｏｆ邋ｔ；ｈｅ邋ｆａｍｉｌｙ邋ｍｅｍｂｅｒｓ逡逑￣￣Ｈ邐發(fā)病年齡￣￣死亡年齡￣首發(fā)癥狀邐精神行為邐帕金森綜逡逑邐合征逡逑Ｍ邐\邐＾邐？邐記憶力減退邐Ｗｍ邐＝逡逑ＩＩ－２邐女邐８０邐—邐—邐—邐—逡逑ＩＩ－３邐男邐５２邐５７邐記憶力減退邐淡漠，暴殷不邐一逡逑注意個人衛(wèi)生逡逑ＩＩ－５邐男邐５５邐５９邐記憶力減退邐淡壚焦慮，反邐一逡逑應返鉆逡逑ＩＩ－

【參考文獻】

相關期刊論文 前1條

1 王魯寧;朱明偉;馮亞青;王振福;賈建軍;解恒革;;額顳葉癡呆三例患者臨床、神經(jīng)影像及病理研究[J];中華神經(jīng)科雜志;2005年12期

本文編號：2829383