背景:阿片類藥物因其強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用被廣泛應(yīng)用于急慢性疼痛的治療。以往認(rèn)為阿片類藥物的耐受只發(fā)生于長(zhǎng)期連續(xù)用藥后,后來(lái)的動(dòng)物試驗(yàn)或臨床研究發(fā)現(xiàn),短期應(yīng)用阿片類藥物同樣會(huì)導(dǎo)致耐受,即急性阿片耐受。阿片耐受的定義為藥物的鎮(zhèn)痛作用逐漸減低,為達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果需增加藥物的劑量。另外,越來(lái)越多的證據(jù)表明反復(fù)應(yīng)用或連續(xù)輸注阿片類藥物可導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)傷害性刺激的疼痛反應(yīng)過(guò)強(qiáng))。此疼痛敏感性提高可用來(lái)解釋阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用的降低。文獻(xiàn)報(bào)道,單次給予嗎啡即可導(dǎo)致較長(zhǎng)時(shí)間的痛閾升高及遲發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏,當(dāng)再次給予阿片類藥物后就能表現(xiàn)為該種藥物鎮(zhèn)痛效果不佳(藥物耐受)。眾多臨床研究也顯示,阿片類藥物可導(dǎo)致痛覺(jué)異常,包括異常性疼痛(對(duì)非傷害性刺激的痛覺(jué)反應(yīng))或痛覺(jué)過(guò)敏。如果阿片耐受和阿片類藥物導(dǎo)致的痛覺(jué)過(guò)敏有著共同的通路,動(dòng)物(或人)對(duì)阿片類藥物發(fā)生耐受則可能是因?yàn)橄惹笆褂玫陌⑵愃幬飳?dǎo)致其發(fā)生了痛覺(jué)過(guò)敏。芬太尼和嗎啡是臨床上常用的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥,研究發(fā)現(xiàn),術(shù)中應(yīng)用芬太尼可加重患者的術(shù)后疼痛并增加術(shù)后嗎啡需求量。 眾多證據(jù)有力證實(shí)谷氨酸通過(guò)NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化的發(fā)展和維持過(guò)程中起重要作用。而此中樞敏化是痛覺(jué)過(guò)敏、異常性疼痛及自發(fā)痛的基礎(chǔ)。另外,NMDA受體拈抗劑可預(yù)防阿片耐受的發(fā)生。有功能的NMDA受體至少包含NR1亞基和NR2亞基(NR2A,NR2B,NR2C,NR2D)中的一種。含有不同NR2亞基的NMDA受體具有不同的生理功能。 本研究的目的旨在了解因短期應(yīng)用芬太尼導(dǎo)致急性阿片耐受的大鼠脊髓、海馬和大腦皮層NMDA受體NR2A及NR2B亞基表達(dá)的改變。 第一部分急性阿片耐受模型的建立 目的:采用給予大鼠皮下注射芬太尼的方法建立急性阿片耐受模型,之后給予大鼠皮下注射嗎啡來(lái)驗(yàn)證模型是否成功建立。 方法:24只體重為180-200g的雄性SD大鼠隨機(jī)分為3組(n=8):對(duì)照組(C),生理鹽水組(S)及芬太尼組(F)。F組大鼠給予皮下注射芬太尼30μg/kg,共4次,每?jī)纱巫⑸渲g間隔15min,S組大鼠以生理鹽水代替芬太尼,C組大鼠未給藥。給藥前一次及給藥結(jié)束后每30min一次以Von-Frey針測(cè)定各組大鼠的機(jī)械痛閾。當(dāng)F組大鼠的機(jī)械痛閾恢復(fù)到給藥前基礎(chǔ)水平時(shí),各組大鼠均給予腹腔內(nèi)注射嗎啡5mg/kg。隨后仍每30min測(cè)定各組大鼠的機(jī)械痛閾,直至F組大鼠的機(jī)械痛閾再次回到基礎(chǔ)水平。對(duì)各組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的機(jī)械痛閾進(jìn)行組內(nèi)和組間比較。 結(jié)果:連續(xù)4次皮下注射芬太尼(F組)后大鼠首先表現(xiàn)為機(jī)械刺激縮足閾值較基礎(chǔ)值顯著升高,隨后機(jī)械刺激縮足閾值降低到基礎(chǔ)值以下,皮下注射嗎啡后,嗎啡的鎮(zhèn)痛效果顯著低于其它兩組大鼠(S組,C組)。 結(jié)論:短期應(yīng)用芬太尼可導(dǎo)致大鼠發(fā)生急性阿片耐受。 第二部分急性阿片耐受大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體NR2A及NR2B亞基表達(dá)的改變 目的:了解急性阿片耐受大鼠脊髓、海馬及大腦皮層NMDA受體NR2A及NR2B亞基表達(dá)的改變。 方法:24只體重為180-200g的雄性SD大鼠隨機(jī)分為3組(n=8):對(duì)照組(C~*),生理鹽水組(S~*)及芬太尼組(F~*)。給藥方法同第一部分,當(dāng)F~*組大鼠的機(jī)械痛閾首次恢復(fù)到基礎(chǔ)值時(shí),不給予嗎啡,處死各組大鼠,取L4-L5脊髓背角,海馬及大腦皮層,以Western blot方法測(cè)定NMDA受體NR2A及NR2B亞基的蛋白表達(dá)水平。 結(jié)果:F~*組大鼠脊髓及海馬的NR2B亞基表達(dá)水平顯著高于C~*組及S~*組大鼠,各組大鼠脊髓及海馬的NR2A亞基表達(dá)水平無(wú)顯著性差異。各組大鼠大腦皮層的NR2A及NR2B亞基表達(dá)水平均無(wú)顯著性差異。 結(jié)論:本研究結(jié)果顯示急性阿片耐受大鼠的脊髓及海馬的NMDA受體NR2B亞基表達(dá)水平顯著升高,提示含有NR2B亞基的NMDA受體在急性阿片耐受的產(chǎn)生過(guò)程中起重要作用。
【學(xué)位單位】：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2009
【中圖分類】：R749.6

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前4條

1 郭繼東;NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)的調(diào)制參與脊髓和前扣帶皮層痛覺(jué)信息整合[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2004年

2 朱美玲;SP、CGRP、NO在牙齒傷害性感受過(guò)程及TENS鎮(zhèn)痛中的作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1998年

3 黃文晉;ERK1/2，CREB和aczonin在神經(jīng)系統(tǒng)中功能的初步研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2000年

4 張玲;大鼠前扣帶皮層調(diào)控脊髓與丘腦的傷害性反應(yīng)[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 王濤;辣椒素敏感的初級(jí)傳入C纖維興奮脊髓后角HAP1神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)與生物化學(xué)證據(jù)[D];華中科技大學(xué);2006年

本文編號(hào)：2821200