人類基因組序列提供了人類生命過程中的全部遺傳信息，作為生命背景的一個特有的參照物，將大大促進(jìn)下個世紀(jì)人類生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的進(jìn)展。人類基因組計劃是將人類的基因組DNA序列分為大小為150-200堿基片段，裝載到定位重疊的細(xì)菌克隆中，力求每個克隆序列的準(zhǔn)確率大于99.9%。這種基因序列的可參照性，特別是最近研究較多的單核苷酸多態(tài)性（SNP），為研究人類基因序列變異提供了基礎(chǔ)。人類基因組序列是基于少數(shù)人的草圖，反映人類基因組的穩(wěn)定性的一面，未反映變異性的一面。有關(guān)人類的信息可歸于2個方向，縱向人類基因組測序計劃是繪制完成全部核苷酸序列的檢測；橫向則是在基因特異位點上的序列變化即SNP。SNP分型是一種十分有效的基因分析工具，能幫助我們揭示在基因中某些特殊位點和許多疾病的關(guān)系。基因組中SNP的發(fā)生率大約為1個SNP/Kb。近期廣泛進(jìn)行的發(fā)現(xiàn)定位SNP并建立SNP基因圖譜的工作，可以提供一個對所有基因的完全性的描述。SNP做基因分析的優(yōu)點是可以提供一套在致病基因內(nèi)部或者附近的標(biāo)志，同時位于基因內(nèi)部的SNP更可能影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平。SNP的遺傳性穩(wěn)定，數(shù)量大，有希望迅速獲得大量有效型SNP來做遺傳風(fēng)險因子分析。通過新定位的基因產(chǎn)物比較和已知功能蛋白的同源性分析，有助于推測并檢驗這些基因的生物學(xué)功能。隨著對基因序列及其突變性的認(rèn)識的深入，人類能夠更精確地定位越來越多的常見人類復(fù)雜疾病的易感基因。如果充分識別了那些控制基因表達(dá)的序列，人類就能夠?qū)ψ陨砘虻墓δ苡幸粋�更詳盡的理解。通過基因序列比較，我們還可以檢測基因在個別組織的表達(dá)情況，通過比較不同種屬之間的相應(yīng)基因序列，可以識別那些在進(jìn)化中高度保守的區(qū)域。這些研究都大大加速了對人類基因序列的解釋和翻譯。 精神分裂癥是一種常見的病因尚未完全闡明的精神系統(tǒng)疾病。發(fā)病率約為1%。多起病于青壯年，常有特殊的思維、知覺、情感和行為等多方面的障礙和精神活動的不協(xié)調(diào)。精神分裂癥作為特殊的疾病，給社會和家庭帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神上的負(fù)擔(dān)。因此，明確其發(fā)病機(jī)制是目前迫切需要解決的重大課題。 WP=107 目前，通過連鎖研究發(fā)現(xiàn)1q21-22、5q31-33、6p24-21、6q25-26、8p22-21、10p11-15、13q14-33 及22q11-13等染色體區(qū)域可能含有精神分裂癥易感基因。其中第6號染色體自Kendler在1994年首次發(fā)現(xiàn)其短臂可能存在易感基因之后，Straub等人進(jìn)一步研究證實6p24-22區(qū)與精神分裂癥連鎖，并發(fā)現(xiàn)最顯著性位點分別是D6S296（P=0.00001）、D6S274（P=0.004）及D6S285（P=0.006）。2000年Wei和 Hemmings首次報道第6號染色體短臂人類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域NOTCH4基因及其附近區(qū)域可能與精神分裂癥密切相關(guān)。此后，許多學(xué)者對此區(qū)域做了重復(fù)性研究，也得到了類似的結(jié)果。本研究在上述研究的基礎(chǔ)上，選擇人類第6號染色體MHCⅡ、Ⅲ 類基因區(qū)為精神分裂癥易感基因候選區(qū)，以中國漢族精神分裂癥患者和他們的健康父母組成的核心家系為研究對象，利用連鎖不平衡分析方法，在ADR、TSBP、NOTCH4和TNXB基因上構(gòu)建SNP連鎖不平衡圖，檢測該區(qū)域內(nèi)是否存在精神分裂癥易感位點。在技術(shù)路線上，遵循全基因組掃描染色體陽性區(qū)域→基因圖→SNPs圖→RFLP（限制性片段長度多態(tài)）圖這樣一個基本研究過程。用PCR-RFLP方法檢測SNPs基因型，采用SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件管理和分析基因分型數(shù)據(jù)，用擬合優(yōu)度卡方檢驗驗證每個SNP基因型在抽樣群體中的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。用EH軟件分析兩個SNPs之間的連鎖不平衡程度。利用單倍體相對風(fēng)險（HRR）和傳遞不平衡檢驗（TDT）方法分析單位點SNP數(shù)據(jù)，用Transmit軟件分析由兩個以上SNPs構(gòu)成的單倍型數(shù)據(jù)。此外，通過臨床亞組分析，證實遺傳異質(zhì)性的存在，通過用來源不同的核心家系重復(fù)陽性位點，排除假陽性結(jié)果，探討決定精神分裂癥的易感基因。 患者均為吉林省四平市精神病院、長春市凱旋精神病院、汽車廠職工醫(yī)院及北京大學(xué)第六醫(yī)院的住院病人。依據(jù)ICD-10的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，精分癥患者和他們的健康父母雙親組成的124個核心家系，共372名研究對象。以父母雙親傳遞給患病子女的等位基因為疾病基因，以未傳遞的等位基因為對照基因。在每個遺傳標(biāo)記位點，先分析50~80個核心家系，發(fā)現(xiàn)陽性位點時，用來源不同的核心家系進(jìn)行重復(fù)。通過http://www.ncbi.nlm.nih.gov/、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP及http://snp.cshl.org/等人類基因組數(shù)據(jù)庫，確定與疾病相關(guān)的染色體陽性區(qū)域內(nèi)候選基因和含有限制性酶切位點的SNPs。 1．Hardy-Weinberg平衡檢驗結(jié)果 采用SNP Alyze2.0遺傳學(xué)軟件進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗。父母組和患者組的每個SNP基因型在抽樣群體中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P0.05），說明該樣品池適合遺傳學(xué)分析。 WP=108 2．SNPs與精分癥的相關(guān)性分析 2.1 傳遞不平衡檢驗（TDT）分析結(jié)果 對父母雙親至少一方為雜合子的核心家系進(jìn)行TDT檢驗，發(fā)現(xiàn)NOTCH4基因SNP108位點由父母傳遞給患病子女的等位基因頻率偏離50%的期望值（P0.05），說明NOTCH4基因與精分癥相關(guān)聯(lián)。而ADR、TSBP、TNXB基因與精分癥無關(guān)聯(lián)。 2.2 單倍體相對風(fēng)險（HRR）分析結(jié)果
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2004
【中圖分類】：R749.3

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 楊雪玲;原發(fā)性高血壓與HLA-DRB1基因多態(tài)性關(guān)系及影響因素分析[D];吉林大學(xué);2010年

本文編號：2816564