【摘要】： 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種老年人神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，是引起老年性癡呆(senile dementia)的最常見病因，其發(fā)病率隨著年齡的增長而升高。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前臨床上缺少有效的防治藥物。褪黑素(melatonin,MLT)為體內(nèi)松果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，是體內(nèi)抗自由基、抗氧化作用最強(qiáng)的活性物質(zhì)，具有某些重要的神經(jīng)精神作用，如抗衰老、催眠、鎮(zhèn)痛、抗癲癇、腦細(xì)胞損傷保護(hù)等作用。 近年來，有關(guān)MLT抗AD作用已引起人們的注意。臨床研究資料顯示，AD病人腦脊液中MLT水平低下。β-淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉積誘發(fā)脂質(zhì)過氧化物、自由基等物質(zhì)產(chǎn)生神經(jīng)性毒性作用可能是AD發(fā)病的重要途徑之一；有學(xué)者通過神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MLT可對(duì)抗Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提示MLT可能具有抗AD作用。但是，在AD動(dòng)物模型上，MLT是否具有抗AD效應(yīng)，尚有待于進(jìn)一步研究。因此，本課題在鋁毒性擬AD小鼠模型和okadaica cid(OA)毒性擬AD大鼠模型上，選用避暗法、Morris法測(cè)定動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力，用Bielschowsky染色觀察AD動(dòng)物腦內(nèi)特征性病理變化，探討MLT對(duì)AD動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力、腦內(nèi)特征性病變的影響，以明確MLT抗AD作用，為MLT及其同系物可能用于臨床防治AD提供動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，觀察MLT對(duì)擬AD動(dòng)物大腦皮層與海馬組織內(nèi)抗氧化酶、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的影響，分析MLT抗AD作用與其抗自由基、抗氧化效應(yīng)的關(guān)系；探討MLT對(duì)AD大鼠腦內(nèi)tau蛋白(tau protein)表達(dá)的影響，以初步闡明MLT抗AD作用的可能機(jī)制，為MLT及其同系物臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)，并有助于加深理解AD的發(fā)病機(jī)制。 1．AD動(dòng)物模型的建立 1．1 鋁毒性擬AD小鼠模型的建立 予小鼠行側(cè)腦室注射套管埋置手術(shù)，術(shù)后 d 3經(jīng)注射套管側(cè)腦室注射＊） 0．5％AIC13 2 pl，每天一次，連續(xù) 5 do采用避暗法、MOmS法，檢測(cè)小鼠學(xué)習(xí) 記憶功能的影響；采用 BielschOWSky染色觀察小鼠海馬組織病理變化。避暗法結(jié) 果顯示，模型組小鼠進(jìn)入暗室的潛伏期較對(duì)照組顯著縮短u＜0刀5），錯(cuò)誤次數(shù) 明顯增多（P＜刀勻，表明AIC13對(duì)小鼠被動(dòng)回避記憶能力可造成損傷。定向航行 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組小鼠登上逃避平臺(tái)的平均潛伏期較對(duì)照組顯著延長 （P＜0刀1人 提示模型組小鼠學(xué)習(xí)獲取能力較差�？臻g探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型 組小鼠平臺(tái)象限滯留時(shí)間較對(duì)照組顯著縮短（P＜0刀1），表明鋁毒性癡呆小鼠空 間記憶能力衰退。Bielschowsky染色結(jié)果顯示，模型組小鼠海馬組織神經(jīng)原纖維 密集、融合，凝集成寬帶狀，銀染加深，部分可見神經(jīng)纖維纏結(jié)＊eurofibrilly t8llgl3S，NFTX提示多次側(cè)腦室微量注射AIC13可模擬出AD特征性病理變化 NFT。上述結(jié)果表明，側(cè)腦室多次注射AIC13可顯著損害小鼠的被動(dòng)回避能力及 空間學(xué)習(xí)記憶能力，出現(xiàn)AD樣學(xué)習(xí)記憶障礙，并模擬出AD特征性病理變化 NFT，提示側(cè)腦室多次微量注射AIC13可建立擬AD ’J＼鼠模型。 l．2 OA毒性擬AD大鼠模型的建立 予大鼠行海馬背側(cè)微量注射套管埋置手術(shù)，術(shù)后經(jīng)注射套管海馬背側(cè)注射 OA門．4 pM）0．SPI，每兩天注射一次，連續(xù)三次。借助 MOtri S水迷宮，檢測(cè)大 鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力；采用BielSChowsky染色觀察海馬組織病理變化。結(jié)果顯示， 與對(duì)照組比較，模型組大鼠登上逃避平臺(tái)的平均潛伏期顯著延長（P＜0刀1），平 臺(tái)象限滯留時(shí)間顯著縮短（P＜0刀1），表明＊A毒性大鼠空間記憶能力衰退。 Bielschowsky染色結(jié)果顯示，模型組大鼠神經(jīng)原纖維增粗、腫脹密集成寬帶狀， 深染，可見NFT，并散在分布有老年斑（eile pl帆，SP人上述結(jié)果表明，海 馬背側(cè)多次注射OA可顯著抑制大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，產(chǎn)生AD樣學(xué)習(xí)記憶 障礙及AD特征樣病理變化SP、NFT，提示OA毒性大鼠可作為擬AD動(dòng)物模型。 2 MLT6；AI：，作用 3 2．IMLT對(duì)鋁毒性擬AD小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響 在鋁毒性擬 AD ，］’鼠模型上，采用避暗法、MOtriS法觀察… MLT①石、3和 15 mg·kg－‘）對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙的影響。避暗法檢測(cè)結(jié)果顯示，MLT各 處理組小鼠進(jìn)入暗室的潛伏期顯著延長（P＜0刀5，P＜ 0刀1），錯(cuò)誤次數(shù)顯著減少 汐功刀5＞提示MLT可明顯改善AIC13所致的小鼠被動(dòng)回避記憶能力的下降。定 向航行實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MLT各處理組小鼠登上逃避平臺(tái)的平均潛伏期均顯著短 于模型組（P＜0刀1），＊LT 15刀組與對(duì)照組之間無顯著性差異（尸＞0．05），提示 MLT可顯著改善模型鼠學(xué)習(xí)的鞏固和再現(xiàn)能力�？臻g探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三組 ＊廠處理組小鼠平臺(tái)象限滯留時(shí)間均顯著延長（P＜0刀1），提示＊u具有改善 鋁毒性癡呆小鼠空間記憶能力的作用。 2．ZMLT對(duì)鋁毒性擬AD小鼠海馬組織病理變化的影響 在鋁毒性擬 AD ’J’鼠模型上，采用 Bielschowsky染色法觀察… MLT 10mg·kg－’對(duì)鋁毒性癡呆小鼠海馬組織病理變化的影響。結(jié)果顯示，模型組小鼠 海馬組織神經(jīng)元無?
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2002
【分類號(hào)】：R749.1

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 張章,俞昌喜;褪黑素對(duì)側(cè)腦室注射氯化鋁致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用及其機(jī)制[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2002年09期

2 張章,俞昌喜,高凌云,魏義明,謝捷明;褪黑素對(duì)鋁毒性癡呆小鼠海馬組織病理變化的影響[J];中華老年醫(yī)學(xué)雜志;2003年09期

本文編號(hào)：2796686