【摘要】： 藥物成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病。成癮性藥物長(zhǎng)期濫用導(dǎo)致的特異腦區(qū)基因表達(dá)異常被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機(jī)制之一,然而,其分子機(jī)制尚未闡明。 染色體重構(gòu)是調(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制之一,組蛋白的乙酰化是染色體重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)方式,由乙�；D(zhuǎn)移酶(HAT)和去乙�；�(HDAC)可逆而精細(xì)的調(diào)控。通常認(rèn)為,基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3和H4的乙�；癏3的磷酸乙酰化升高與基因表達(dá)活性增強(qiáng)相關(guān),而它們的去乙�；瘎t與基因的表達(dá)活性減弱或沉默相關(guān)。近來(lái),很多研究探討了染色體重構(gòu)和可卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性變化之間的關(guān)系,但組蛋白乙�；欠駞⑴c可卡因成癮的形成和復(fù)發(fā)還尚不清楚。目前國(guó)際上最好的藥物成癮動(dòng)物模型是自身給藥模型,它是一種主動(dòng)成癮模型,能成功模擬患者吸毒的整個(gè)過(guò)程。本研究采用大鼠可卡因自身給藥模型研究可卡因成癮形成和復(fù)發(fā)過(guò)程中大鼠伏隔核組蛋白乙酰化水平的變化及組蛋白去乙�；敢种苿┒∷徕c對(duì)可卡因成癮大鼠自身給藥過(guò)程中的攝藥行為及消退或戒斷后可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的覓藥行為重現(xiàn)的影響。 我們檢測(cè)了短期(1天)、長(zhǎng)期(13天)可卡因自身給藥和可卡因誘發(fā)的成癮大鼠覓藥行為重現(xiàn)后伏隔核內(nèi)組蛋白H3和H4乙酰化水平的變化。我們的結(jié)果顯示,在短期可卡因自身給藥后,大鼠伏隔核中的組蛋白H3和H4乙酰化水平?jīng)]有顯著的變化,而長(zhǎng)期可卡因自身給藥則能引起大鼠伏隔核中的組蛋白H3和H4乙�；斤@著的上調(diào);在可卡因誘發(fā)成癮大鼠覓藥行為重現(xiàn)后,大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H4的乙�；斤@著上調(diào),但組蛋白H3的乙�；瘎t沒(méi)有顯著的變化。 HDAC抑制劑能夠抑制HDAC的活性從而升高組蛋白的乙�；健６∷徕c是一種常用的HDAC抑制劑,研究報(bào)道丁酸鈉與可卡因合用能夠升高大鼠紋狀體中組蛋白H3的磷酸乙�；１狙芯刻接懥硕∷徕c預(yù)處理對(duì)可卡因成癮大鼠自身給藥過(guò)程中的攝藥行為及消退或戒斷后可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的覓藥行為重現(xiàn)的影響。結(jié)果顯示,丁酸鈉能夠顯著增強(qiáng)大鼠自身給藥過(guò)程中的攝藥行為及消退或戒斷后可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的覓藥行為的重現(xiàn)。 我們首次發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期可卡因自身給藥能夠引起大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H3和H4乙酰化水平顯著上調(diào),而短期可卡因自身給藥對(duì)大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H3和H4乙�；�?jīng)]有顯著影響;在可卡因誘發(fā)成癮大鼠覓藥行為重現(xiàn)后,大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H4的乙�；斤@著上調(diào),但組蛋白H3的乙�；瘎t沒(méi)有顯著的變化。HDAC抑制劑丁酸鈉能夠增強(qiáng)大鼠自身給藥過(guò)程中的攝藥行為及可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的大鼠覓藥行為的重現(xiàn)。以上結(jié)果提示組蛋白乙酰化在可卡因成癮的形成和復(fù)發(fā)中可能起著重要的作用,成癮性藥物誘發(fā)的組蛋白乙�；赡苁撬幬锍砂a的重要病理機(jī)制之一。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類(lèi)號(hào)】：R96;R749.61

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2773993