【摘要】： 藥物成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病。成癮性藥物長期濫用導(dǎo)致的特異腦區(qū)基因表達(dá)異常被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機(jī)制之一,然而,其分子機(jī)制尚未闡明。 染色體重構(gòu)是調(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制之一,組蛋白的乙�；侨旧w重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)方式,由乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)和去乙�；�(HDAC)可逆而精細(xì)的調(diào)控。通常認(rèn)為,基因啟動子區(qū)組蛋白H3和H4的乙酰化及H3的磷酸乙�；吲c基因表達(dá)活性增強(qiáng)相關(guān),而它們的去乙�；瘎t與基因的表達(dá)活性減弱或沉默相關(guān)。近來,很多研究探討了染色體重構(gòu)和可卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性變化之間的關(guān)系,但組蛋白乙酰化是否參與可卡因成癮的形成和復(fù)發(fā)還尚不清楚。目前國際上最好的藥物成癮動物模型是自身給藥模型,它是一種主動成癮模型,能成功模擬患者吸毒的整個(gè)過程。本研究采用大鼠可卡因自身給藥模型研究可卡因成癮形成和復(fù)發(fā)過程中大鼠伏隔核組蛋白乙�；降淖兓敖M蛋白去乙酰化酶抑制劑丁酸鈉對可卡因成癮大鼠自身給藥過程中的攝藥行為及消退或戒斷后可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的覓藥行為重現(xiàn)的影響。 我們檢測了短期(1天)、長期(13天)可卡因自身給藥和可卡因誘發(fā)的成癮大鼠覓藥行為重現(xiàn)后伏隔核內(nèi)組蛋白H3和H4乙�；降淖兓Ｎ覀兊慕Y(jié)果顯示,在短期可卡因自身給藥后,大鼠伏隔核中的組蛋白H3和H4乙�；�?jīng)]有顯著的變化,而長期可卡因自身給藥則能引起大鼠伏隔核中的組蛋白H3和H4乙�；斤@著的上調(diào);在可卡因誘發(fā)成癮大鼠覓藥行為重現(xiàn)后,大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H4的乙�；斤@著上調(diào),但組蛋白H3的乙酰化則沒有顯著的變化。 HDAC抑制劑能夠抑制HDAC的活性從而升高組蛋白的乙酰化水平。丁酸鈉是一種常用的HDAC抑制劑,研究報(bào)道丁酸鈉與可卡因合用能夠升高大鼠紋狀體中組蛋白H3的磷酸乙酰化。本研究探討了丁酸鈉預(yù)處理對可卡因成癮大鼠自身給藥過程中的攝藥行為及消退或戒斷后可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的覓藥行為重現(xiàn)的影響。結(jié)果顯示,丁酸鈉能夠顯著增強(qiáng)大鼠自身給藥過程中的攝藥行為及消退或戒斷后可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的覓藥行為的重現(xiàn)。 我們首次發(fā)現(xiàn),長期可卡因自身給藥能夠引起大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H3和H4乙�；斤@著上調(diào),而短期可卡因自身給藥對大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H3和H4乙�；�?jīng)]有顯著影響;在可卡因誘發(fā)成癮大鼠覓藥行為重現(xiàn)后,大鼠伏隔核內(nèi)組蛋白H4的乙�；斤@著上調(diào),但組蛋白H3的乙酰化則沒有顯著的變化。HDAC抑制劑丁酸鈉能夠增強(qiáng)大鼠自身給藥過程中的攝藥行為及可卡因和環(huán)境線索誘發(fā)的大鼠覓藥行為的重現(xiàn)。以上結(jié)果提示組蛋白乙�；诳煽ㄒ虺砂a的形成和復(fù)發(fā)中可能起著重要的作用,成癮性藥物誘發(fā)的組蛋白乙酰化可能是藥物成癮的重要病理機(jī)制之一。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R96;R749.61

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2773993