【摘要】： 情感性精神障礙是人類精神疾病中最普通的一種,但是其病因仍然不清楚。近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)在人類5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因相連接的啟動(dòng)子區(qū)域(5-HTTLPR)存在著長(zhǎng)短等位基因多態(tài)性,這種多態(tài)性與個(gè)體的性格和情感性失調(diào)有關(guān)。目前,這種5-HTTLPR多態(tài)性導(dǎo)致的對(duì)應(yīng)激敏感性增加的細(xì)胞和分子機(jī)制還不清楚。 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體缺失(SERT-/-)或者降低(SERT+/-)的小鼠被稱之為5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)敲出小鼠。這類型小鼠尤其是SERT+/-小鼠與5-HTTLPR短等位基因攜帶者很相似。例如,SERT+/-小鼠與野生型(SERT+/+)小鼠相比顯示SERT的表達(dá)降低50%;在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中也同樣發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR短等位基因與5-HTTLPR長(zhǎng)等位基因相比表現(xiàn)出SERT的表達(dá)降低了50%。在行為學(xué)研究方面, SERT敲出小鼠和5-HTTLPR短等位基因攜帶者一樣,在應(yīng)激條件下更容易產(chǎn)生激惹和焦慮癥狀。因此,SERT敲出小鼠可作為5-HTTLPR多態(tài)性導(dǎo)致對(duì)應(yīng)激敏感性增加的細(xì)胞和分子機(jī)制的研究模型。 為了弄清SERT敲出小鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)及其反饋調(diào)節(jié)的變化,我們分別對(duì)SERT+/+、SERT+/-和SERT-/-小鼠在基礎(chǔ)和刺激條件下,從相關(guān)功能和基因表達(dá)方面,對(duì)HPA軸及其反饋調(diào)節(jié)的各個(gè)組成部分進(jìn)行了系統(tǒng)研究。我們得到的結(jié)果是:1)與SERT+/+小鼠相比,在基礎(chǔ)條件下,SERT+/-和SERT-/-小鼠下丘腦室旁核的促皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)mRNA表達(dá)降低,但高架迷宮刺激5min后,CRF mRNA表達(dá)明顯增加。2)CRF激發(fā)實(shí)驗(yàn)表明,SERT-/-小鼠的CRF 1型受體(CRF R1)功能明顯增強(qiáng),垂體CRF R1蛋白明顯增加,而SERT+/-小鼠的垂體CRF R1蛋白卻明顯降低,功能無(wú)明顯變化。3)免疫印跡測(cè)定表明,與SERT+/+小鼠相比,在基礎(chǔ)條件下,SERT+/-和SERT-/-小鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)升高,鹽皮質(zhì)激素受體表達(dá)降低,而下丘腦、垂體和腎上腺皮質(zhì)的糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)亦呈明顯降低。刺激明顯增加下丘腦糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá),而降低海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)。外周糖皮質(zhì)激素受體功能測(cè)定顯示SERT-/-小鼠糖皮質(zhì)激素受體功能明顯降低。 綜上所述,我們的結(jié)論是:SERT敲出小鼠對(duì)刺激敏感性增加,顯示典型的焦慮和抑郁癥狀,其機(jī)制至少與HAP軸及其反饋調(diào)節(jié)失控,CRF R1和糖皮質(zhì)激素受體及其功能異常有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R749.4

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1 蔣雪;5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體敲出小鼠下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸特征性改變的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

本文編號(hào)：2772375