發(fā)布時(shí)間：2020-07-26 11:01

【摘要】： 第一部分Neuregulin 1基因表達(dá)研究 精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，它影響人群總數(shù)的1％。然而，它的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。最近，遺傳學(xué)研究確定neuregulin 1(NRG1)為精神分裂癥的易感基因。NRG1基因編碼一組含有EGF的生長因子，這個(gè)家族的生長因子卻有完全不同的N端。根據(jù)這一點(diǎn)，我們把NRG1家族的蛋白質(zhì)分為六型：Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ型。在NRG1基因中，有很多單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs)被鑒定出來，這些SNPs中某些位點(diǎn)與精神分裂癥臨床癥狀相關(guān)。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的SNPs位于內(nèi)含子或者5’非編碼區(qū)(5'UTR)，所以它們被認(rèn)為很可能在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中起作用。事實(shí)上，Ⅰ型和Ⅳ型NRG1的mRNA水平，在精神分裂癥病人的前額皮質(zhì)中是升高的。然而，NRG1各個(gè)亞型的表達(dá)是否有著不同的調(diào)節(jié)機(jī)制，是怎樣被調(diào)節(jié)的，目前還不清楚。我們利用人類細(xì)菌人工染色體(Bacterial Artificial Chromosomes，BACs)來研究NRG1各亞型特異性調(diào)節(jié)機(jī)制。我們先比較了不同種屬間NRG1各亞型蛋白序列和5’非編碼區(qū)DNA序列，發(fā)現(xiàn)這些序列在不同種屬間高度保守，這提示，我們可以用嚙齒動(dòng)物來研究NRG1基因表達(dá)機(jī)制。這里，我們首先確定了，NRG1Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ型的mRNA確實(shí)存在于大鼠腦組織，并且可以被神經(jīng)活性調(diào)節(jié)。其次，我們確定了NRG1Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ型5’非編碼區(qū)啟動(dòng)子活性。我們篩選了可能調(diào)節(jié)NRG1基因表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。結(jié)果顯示，神經(jīng)活性可以上調(diào)Ⅰ型和Ⅳ型NRG1，卻下調(diào)Ⅲ型NRG1。同時(shí)，在人類神經(jīng)瘤細(xì)胞系SH-SY5Y細(xì)胞中，過表達(dá)β-catenin可以增加Ⅰ型表達(dá)，而對Ⅲ型和Ⅳ型沒有作用。β-catenin這個(gè)作用可以被功能域缺陷的TCF和LEF抑制。神經(jīng)活性和β-catenin調(diào)節(jié)NRG1表達(dá)的下游機(jī)制有待進(jìn)一步更深入的研究。我們的研究將有助于更好理解NRG1不同亞型在精神分裂癥病人大腦中異常表達(dá)的機(jī)制，并為治療精神分裂癥提供潛在的藥物靶點(diǎn)。 第二部分Ⅳ型Neuregulin 1基因表達(dá)調(diào)節(jié) 精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，它影響人群總數(shù)的1％。然而，它的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。最近，遺傳學(xué)研究確定neuregulin 1(NRG1)為精神分裂癥的易感基因。眾多的研究結(jié)果提示，NRG1的基因表達(dá)調(diào)節(jié)異�？赡茉诰穹至寻Y的發(fā)病過程中起作用。我們第一部分的研究結(jié)果表明，NRG1基因是由多啟動(dòng)子調(diào)控的，不同的啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)不同亞型的NRG1表達(dá)，而且其調(diào)節(jié)機(jī)制不盡相同。之前的研究結(jié)果提示Ⅳ型NRG1的mRNA水平，在精神分裂癥病人的前額皮質(zhì)中是升高的，而且人類Ⅳ型NRG1是特異在腦組織中表達(dá)的。我們的第一部分的研究結(jié)果表明，Ⅳ型NRG1的mRNA確實(shí)存在于大鼠腦組織中，但是cDNA序列分析提示，大鼠或小鼠Ⅳ型NRG1 cDNA缺乏與人類Ⅳ型NRG1的cDNA類似的翻譯起始位點(diǎn)。如果大鼠或小鼠Ⅳ型NRG1 cDNA沒有恰當(dāng)?shù)姆g起始位點(diǎn)，它將不能編碼功能性的NRG1，這導(dǎo)致的結(jié)果是，我們不能用這些嚙齒類動(dòng)物研究Ⅳ型NRG1的表達(dá)調(diào)節(jié)和功能。本研究，首先通過基因序列分析找到了大鼠Ⅳ型NRG1 cDNA潛在的替代翻譯起始位點(diǎn)，然后通過構(gòu)建其重組體，證實(shí)了大鼠Ⅳ型NRG1 cDNA是可以翻譯出NRG1的。其次，我們在這里報(bào)道，Ⅳ型NRG1的表達(dá)是可以被神經(jīng)活性上調(diào)的，且CREB在此過程中起作用。我們的研究結(jié)果，證實(shí)了Ⅳ型NRG1在大鼠中可以表達(dá)，為NRG1精神分裂癥的動(dòng)物模型建立提供了依據(jù)；并闡述了Ⅳ型NRG1表達(dá)調(diào)控的機(jī)制，這將有助于人們更進(jìn)一步了解NRG1和精神分裂癥。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R749.3

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本文編號(hào)：2770675