【摘要】： 帕金森病癡呆和Alzheimer病的相關(guān)性研究 帕金森病(Parkinson disease，PD)和Alzheimer病(Alzheimer disease，AD)是中老年最常見的兩種神經(jīng)變性疾病。PD在臨床癥狀上與AD有很大的重疊性，在PD病人中可產(chǎn)生某些認(rèn)知功能的損害甚至發(fā)展為癡呆，稱為帕金森病癡呆(Parkinson disease with dementia，PDD)，而AD在病程中也常出現(xiàn)帕金森綜合癥的表現(xiàn)。既往認(rèn)為PDD主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下癡呆，但近年來(lái)病理研究顯示PDD患者的大腦皮層中具有AD樣病理改變，從而建議根據(jù)病理將PDD分為皮質(zhì)下型、AD型與路易體(Lewy body)型。對(duì)于PDD與AD的確切關(guān)系，究竟是伴發(fā)還是神經(jīng)變性病不同的發(fā)展過(guò)程，引起了人們的關(guān)注與思考。 目的：本研究擬通過(guò)對(duì)PD患者與AD患者進(jìn)行臨床調(diào)查與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)，研究PDD的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，探討PDD與AD在病程演變中的聯(lián)系與區(qū)別以及二者神經(jīng)心理學(xué)特征的異同點(diǎn)。針對(duì)神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制之一，高同型半胱氨酸血癥，研究PDD與AD患者的血漿Hcy水平及MTHFR基因C677T、CBS基因844ins68兩種Hcy代謝酶基因多態(tài)性，探討Hcy及代謝酶基因在PDD與AD發(fā)病中的作用。同時(shí)還從功能影像角度，通過(guò)探討大腦葡萄糖代謝狀況，間接了解兩種癡呆中神經(jīng)元病變的部位及程度，進(jìn)一步闡明二者病理生理機(jī)制的相關(guān)性。 方法： (1)對(duì)336例PD患者詳細(xì)的病史問(wèn)卷調(diào)查、體格檢查，結(jié)合臨床并應(yīng)用MMSE量表進(jìn)行認(rèn)知功能檢查，112例AD患者進(jìn)行了錐體外系癥狀(EPS)調(diào)查，并對(duì)AD、PDD、PD與對(duì)照組各60例進(jìn)行了執(zhí)行功能檢查，包括言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)A、Stroop字色干擾測(cè)驗(yàn)與畫鐘測(cè)驗(yàn)(CDT)。 (2)采用PCR、PCR-RFLP等分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)102例散發(fā)型AD(sAD)、81例PDD、133例PD與105例對(duì)照組進(jìn)行MTHFR C677T、CBS844ins68、ApoE基因多態(tài)性檢測(cè)，分析各基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系。并各選取30例進(jìn)行血漿Hcy和血清葉酸、VitB_(12)的檢測(cè)，分析Hcy、葉酸、VitB_(12)與AD、PDD的關(guān)系，對(duì)認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)障礙的影響。 (3)對(duì)21例AD、20例PDD、8例PD患者進(jìn)行靜息狀態(tài)下的~(18)F-FDG PET腦顯像，圖像結(jié)果采用視覺(jué)分析法和SPM分析法進(jìn)行處理，對(duì)大腦葡萄糖代謝與臨床癥狀的相關(guān)性進(jìn)行分析。同時(shí)應(yīng)用~(18)F-FDG PET腦顯像對(duì)其他神經(jīng)變性性癡呆，包括DLB、FTD、PSP及CBD等疾病，進(jìn)行鑒別診斷。 結(jié)果： (1) PDD的發(fā)生率為30.36％，認(rèn)知功能與患者的文化程度呈顯著正相關(guān)，與幻覺(jué)程度、發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。AD患者中EPS的發(fā)生率為29.51％，危險(xiǎn)因素為年齡與AD病程，呈顯著正相關(guān)。PDD的發(fā)生受環(huán)境因素影響較大，AD的發(fā)生受遺傳及血管因素的影響較大。 (2) PDD記憶力的損害輕于AD，視空間結(jié)構(gòu)功能和執(zhí)行功能障礙重于AD，幻覺(jué)發(fā)生率明顯高于AD，并且在非癡呆PD患者已出現(xiàn)注意力減低和視空間、執(zhí)行功能的損害。在各項(xiàng)執(zhí)行功能測(cè)試工具中，CDT、連線測(cè)驗(yàn)及詞語(yǔ)流暢性具有更高的靈敏度，能夠早期發(fā)現(xiàn)非癡呆PD患者的執(zhí)行功能障礙，而Stoop字色干擾測(cè)驗(yàn)特異性較高，有助于區(qū)別PDD與AD。 (3) AD、PDD和非癡呆PD患者的MTHFR C677T各基因型分布及T等位基因分布與對(duì)照組無(wú)明顯差異，CBS基因844ins68在天津地區(qū)漢族人群中為罕見突變。CBS844ins68、MTHFR基因C677T多態(tài)性與AD、PDD、PD的發(fā)病無(wú)明顯相關(guān)性。ApoEε4等位基因攜帶與sAD的發(fā)生密切相關(guān)，為AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶者的2.7倍。ε4等位基因攜帶與PD的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，與PDD的發(fā)生密切相關(guān)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2.6倍，PD患者中ε4等位基因攜帶發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為不攜帶者的2.1倍。MTHFR基因677T可能與ApoEε4協(xié)同作用影響AD、PDD的發(fā)病。 (4) sAD及PDD患者血漿Hcy水平明顯增高，血清葉酸、VitB_(12)水平降低。sAD及PDD患者的認(rèn)知功能和血漿Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，與葉酸和VitB_(12)水平無(wú)關(guān)。PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙程度與血漿Hcy水平呈正相關(guān)，與葉酸和VitB_(12)水平無(wú)關(guān)。 (5) AD患者大腦葡萄糖代謝減低的腦區(qū)包括雙側(cè)顳項(xiàng)聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)、額葉皮質(zhì)、楔前葉及扣帶回后部等部位。遲發(fā)性AD患者代謝減低的范圍較早發(fā)性AD局限，尤其在額葉皮質(zhì)，且程度也相對(duì)較輕。中、重度AD患者較輕度AD患者的顳頂聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)、額葉皮質(zhì)rCMRglc減低程度明顯，重度AD出現(xiàn)丘腦、基底節(jié)等皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)的代謝減低。 (6)非癡呆PD患者僅表現(xiàn)為雙側(cè)頂葉后部皮質(zhì)代謝減低，PDD患者雙側(cè)顳頂聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)、額葉、枕葉皮質(zhì)及基底節(jié)、丘腦等部位代謝減低。將PDD按臨床癥狀分為幻覺(jué)組和記憶障礙組，與正常對(duì)照進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)幻覺(jué)組頂枕葉皮質(zhì)代謝減低尤為顯著，而記憶障礙組顳頂聯(lián)合區(qū)皮質(zhì)、楔前葉代謝明顯減低。 (7) DLB患者代謝減低的腦區(qū)包括雙側(cè)枕葉、頂葉后部、顳葉、額葉皮質(zhì)、扣帶回及基底節(jié)、丘腦等部位，以雙側(cè)顳頂枕葉聯(lián)合區(qū)皮質(zhì)為著，額葉受累較輕。FTD患者雙側(cè)額葉、頂上小葉、扣帶回前部，右側(cè)顳極、島葉以及皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)代謝減低，以額葉為著。PSP患者代謝減低的腦區(qū)包括雙側(cè)額葉、扣帶回，中腦及丘腦、基底節(jié)。CBD患者主要表現(xiàn)為患肢對(duì)側(cè)頂葉、額葉、扣帶回及丘腦、基底節(jié)的葡萄糖代謝減低。 結(jié)論： (1) PD與AD在臨床癥狀上具有高度的重疊性，大約30％的患者可同時(shí)具有癡呆和EPS。PDD記憶力的損害輕于AD，視空間結(jié)構(gòu)功能和執(zhí)行功能障礙重于AD，幻覺(jué)發(fā)生率明顯高于AD。 (2)血漿Hcy水平增高可能是sAD及PDD的危險(xiǎn)因素，并且與認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙程度相關(guān)。CBS基因844ins68、MTHFR基因C677T多態(tài)性與sAD、PDD的發(fā)病無(wú)明顯相關(guān)性。ApoEε4等位基因攜帶是sAD、PDD的危險(xiǎn)因素。MTHFR基因677T可能與ApoEε4協(xié)同作用影響AD、PDD的發(fā)病。 (3) AD患者大腦葡萄糖代謝減低的腦區(qū)包括雙側(cè)顳頂聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)、額葉、楔前葉及扣帶回后部等部位。額葉皮質(zhì)病變程度是區(qū)分輕度AD與中、重度AD的標(biāo)志，重度AD出現(xiàn)丘腦、基底節(jié)等皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)的代謝減低。 (4) PDD患者雙側(cè)額葉、顳項(xiàng)聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)、枕葉皮質(zhì)及基底節(jié)、丘腦等部位代謝減低，提示PDD既存在皮質(zhì)下性癡呆又存在皮質(zhì)性癡呆。以幻覺(jué)為主要癥狀，病情進(jìn)展較快的患者頂枕葉皮質(zhì)代謝減低尤為顯著，類似于DLB代謝特點(diǎn)；以記憶障礙為主、病情進(jìn)展較慢者類似于AD患者，以顳頂聯(lián)合區(qū)皮質(zhì)、楔前葉代謝減低為著。 (5) DLB患者以雙側(cè)枕葉皮質(zhì)代謝減低而區(qū)別于AD，但與PDD不易鑒別。FTD患者以額葉皮質(zhì)代謝減低為著。PSP患者主要以雙側(cè)額葉、中腦及雙側(cè)丘腦、基底節(jié)代謝減低而區(qū)別于其他神經(jīng)變性性癡呆。CBD患者主要表現(xiàn)為患肢對(duì)側(cè)額葉、頂葉皮質(zhì)及丘腦、基底節(jié)的葡萄糖代謝減低，病變呈高度的不對(duì)稱性。~(18)F-FDGPET在神經(jīng)變性性癡呆的診斷與鑒別診斷中具有重要的價(jià)值，SPM分析是可靠有效的圖像分析工具。 總之，PDD不僅僅存在皮質(zhì)下性癡呆，而且存在明顯的皮質(zhì)性癡呆。PDD與AD在發(fā)病機(jī)制、神經(jīng)病理、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、臨床癥狀、神經(jīng)心理學(xué)特征等多方面即存在極大的相似性，又存在明顯的不同。由于環(huán)境、代謝、藥物等多種因素的共同影響，使PDD的發(fā)生更具復(fù)雜性，臨床表現(xiàn)多樣化。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R749.1
【圖文】：

100bP一244bp圖2一1助。百基因尸C尺擴(kuò)增產(chǎn)物電泳圖 M:DL2000DN八Marker如。萬(wàn)基因PCI{擴(kuò)增產(chǎn)物(244bp)d9﨏250bp 100bP19腸P圖2一2刀77辦認(rèn)，基因邵廠刀尸CR擴(kuò)增產(chǎn)物電泳圖 M:1)12000DNAMar挽r:l一理:刀了了奪刃基因邵廠刀PCR擴(kuò)增產(chǎn)物(198}〕p)

助

184bPPPPbbb 055000 22Jl.圖2一3之萬(wàn)5基因.劍石二s甜PCR擴(kuò)增產(chǎn)物M為 SObpDNA1adderMarker;1、2:雜合型(及/I:184，252卜)p):3、月:無(wú)突變純合型(夕巾:184bp)200bP一 100bP一80bP一60bP一40bP一曇丟碧召72bp48bp38bP35bp圖2一吸/J戶。萬(wàn)基因尸CR產(chǎn)物酶切后電泳圖M為 ZOlopDNAladderM二rker;1:￡習(xí)勺(91，8:3，72，48，2:/父/4(91，72，48

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本文編號(hào)：2770646