【摘要】：伏隔核(NAc)是中腦皮質(zhì)邊緣多巴胺系統(tǒng)的重要組成部分,與獎(jiǎng)賞效應(yīng)及藥物成癮有著十分密切的關(guān)系,主要接受來(lái)自前額葉皮質(zhì)(PFC)、海馬和杏仁核的興奮性谷氨酸傳入以及中腦邊緣系統(tǒng)腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺傳入,不同來(lái)源的信息整合后通過(guò)傳出神經(jīng)元支配基底神經(jīng)節(jié)來(lái)影響自主行為。NAc的傳出神經(jīng)元主要是GABA能的中型棘突神經(jīng)元(MSNs),占伏隔核神經(jīng)元總數(shù)的90-95%。 NAc在藥物成癮過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用,反復(fù)暴露于阿片類(lèi)藥物戒斷后,NAc產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性變化也被認(rèn)為是藥物依賴的關(guān)鍵機(jī)制。藥物戒斷引起的神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性變化主要包括突觸傳遞的改變、神經(jīng)元基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)的改變以及形態(tài)的改變(后兩者決定神經(jīng)元興奮性的高低)。成癮或者戒斷中神經(jīng)元的信息輸出的變化來(lái)自兩個(gè)方面的因素,一是突觸輸入強(qiáng)度,二是神經(jīng)元自身產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力,即神經(jīng)元放電特性的改變。因此,改變獎(jiǎng)賞回路中神經(jīng)元突觸傳遞強(qiáng)度和內(nèi)在興奮性(即突觸可塑性和興奮性可塑性)被認(rèn)為是可卡因等藥物成癮的重要神經(jīng)分子機(jī)制。研究表明,嗎啡慢性戒斷可以使包括NAc在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)谷氨酸濃度顯著增加。本實(shí)驗(yàn)室前期的研究發(fā)現(xiàn)嗎啡慢性戒斷后突觸傳遞強(qiáng)度的變化,例如,嗎啡慢性戒斷后PFC-NAc的興奮性谷氨酸突觸傳遞顯著增強(qiáng)：同時(shí),嗎啡慢性戒斷通過(guò)下調(diào)代謝性谷氨酸受體2、3(mGluR2/3)的功能使得突觸前谷氨酸釋放增加。然而到目前為止,嗎啡慢性戒斷后NAc中MSNs放電特性如何變化這一問(wèn)題還不清楚。 本實(shí)驗(yàn)采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)研究嗎啡慢性戒斷后大鼠離體腦片上NAc殼區(qū)(NAcShell)MSNs放電特性的變化,旨在獲得嗎啡慢性戒斷后MSNs內(nèi)在興奮性的變化特征和可能的機(jī)制,為嗎啡成癮的治療提供新的思路。本研究首次觀察到嗎啡慢性戒斷后NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)顯著增強(qiáng),并且發(fā)現(xiàn)這種增強(qiáng)是通過(guò)通過(guò)激活突觸外的NMDA受體(NMDAR)進(jìn)而抑制電壓依賴的持續(xù)性鉀電流(IKs)而實(shí)現(xiàn)的。具體結(jié)果如下： 1 NMDAR持續(xù)活化增強(qiáng)NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng) 通過(guò)灌流NMDA)激活NMDAR后,NAcShell MSNs的放電特性包括內(nèi)莊興奮性和放電適應(yīng)都顯著增強(qiáng),表現(xiàn)為放電的基強(qiáng)度和閾值降低,動(dòng)作電位數(shù)日增加,第一個(gè)瞬時(shí)放電頻率增強(qiáng),放電持續(xù)時(shí)間縮短。選擇性激活含NR2A的NMDAR后,MSNs的放電適應(yīng)顯著增強(qiáng),對(duì)內(nèi)在興奮性沒(méi)有影響,而選擇性激活含NR2B的NMDAR后MSNs的內(nèi)在興奮性顯著增強(qiáng),對(duì)放電適應(yīng)沒(méi)有影響。 2嗎啡慢性戒斷后NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)顯著增強(qiáng) A.嗎啡慢性戒斷后NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)顯著增強(qiáng) 與鹽水組相比,嗎啡慢性戒斷組NAcShell MSN的放電特性表現(xiàn)顯著變化,包括內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng),其中內(nèi)在興奮性的增強(qiáng)表現(xiàn)為基強(qiáng)度的降低、動(dòng)作電位產(chǎn)生潛伏期的縮短和第一個(gè)瞬時(shí)放電頻率的增強(qiáng),放電適應(yīng)的增強(qiáng)則表現(xiàn)為放電持續(xù)時(shí)間的縮短,預(yù)注射mGluR2/3激動(dòng)劑LY379268之后該效應(yīng)不再出現(xiàn),放電特性恢復(fù)到與鹽水組相當(dāng)水平,甚至弱于鹽水組。研究表明,MSNs在形態(tài)和生理學(xué)特性方面均有不同,根據(jù)其在去極化階躍電流下放電特性的不同主要分為三種類(lèi)型：持續(xù)放電(Ⅰ型)、持續(xù)放電并且在較高的階躍電流下放電終止(Ⅱ型)、不連續(xù)放電(Ⅲ型) B.嗎啡慢性戒斷后Ⅰ型NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性顯著增強(qiáng) 與鹽水組相比,嗎啡慢性戒斷組Ⅰ型NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性顯著增強(qiáng),表現(xiàn)為基強(qiáng)度的降低、動(dòng)作電位數(shù)目的增加、動(dòng)作電位產(chǎn)生潛伏期的縮短、第一個(gè)瞬時(shí)放電頻率的增強(qiáng),預(yù)注射LY379268之后該效應(yīng)不在出現(xiàn),內(nèi)在興奮性恢復(fù)到與鹽水組相當(dāng)水平,甚至弱于鹽水組。 C.嗎啡慢性戒斷后Ⅱ型NAcShell MSNs的放電適應(yīng)顯著增強(qiáng) 與鹽水組相比,嗎啡慢性戒斷組Ⅱ型NAcShell MSNs的放電適應(yīng)顯著增強(qiáng),表現(xiàn)為放電持續(xù)時(shí)間的縮短和第一個(gè)瞬時(shí)放電頻率的增強(qiáng),預(yù)注射LY379268之后該效應(yīng)不再出現(xiàn),放電適應(yīng)恢復(fù)到與鹽水組相當(dāng)水平,甚至弱于鹽水組。 以上結(jié)果說(shuō)明嗎啡慢性戒斷使mGluR2/3功能的下調(diào)介導(dǎo)了NAcShell MSNs內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)的增強(qiáng)。 3突觸外NMDAR激活通過(guò)抑制IKs導(dǎo)致NAcShell MSNs內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)的增強(qiáng) 嗎啡慢性戒斷后,突觸外NMDAR包括NR2B所介導(dǎo)的自發(fā)性慢性內(nèi)向流(SICs)顯著增強(qiáng),并且該效應(yīng)可以通過(guò)預(yù)注射LY379268或者Propentofylline (PPF,腺苷上調(diào)抑制劑)所阻斷,說(shuō)明嗎啡慢性戒斷過(guò)程中突觸外的NMDAR受到激活,對(duì)電壓依賴的的鉀電流密度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果說(shuō)明,激活突觸外的NMDAR能夠顯著抑制IKs,與鹽水組相比,嗎啡慢性戒斷組IKs也顯著降低。綜上說(shuō)明,嗎啡慢性戒斷可以通過(guò)激活突觸外的NMDAR來(lái)抑制IKs,使得NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)顯著增強(qiáng)。 根據(jù)以上結(jié)果,得出以下結(jié)論： 嗎啡慢性戒斷過(guò)程中NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)顯著增強(qiáng),其途徑可能是嗎啡慢性戒斷過(guò)程中mGluR2/3的功能下調(diào),使得突觸前谷氦酸釋放頻率增加,溢出到突觸外激活突觸外的NMDAR,抑制了IKs,NAcShell MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)增強(qiáng)。
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R749.6
【圖文】：

馬的群活動(dòng)可以促使伏隔核區(qū)的MSNS發(fā)生同步躍遷，但是前額葉皮質(zhì)的傳入躍遷產(chǎn)生的概率相對(duì)較小，由此可見(jiàn)，邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)系統(tǒng)在伏隔核MSN活面所起的作用是有顯著差別的。由于MsN靜息膜電位的超極化水平較高(一般一75一85mv之間)，雖然發(fā)生躍遷時(shí)膜電位去極化可達(dá)20mv以上，但是依舊處閩下水平，不會(huì)產(chǎn)生動(dòng)作電位[7]。因此，只有在兩個(gè)以上的興奮性突觸傳入同步生時(shí)(同時(shí)刺激海馬和前額葉皮質(zhì))刁‘能使得MSN產(chǎn)生去極化，進(jìn)而產(chǎn)生動(dòng)作位。雖然目前這一機(jī)制只是發(fā)現(xiàn)于麻醉動(dòng)物中，清醒動(dòng)物中的機(jī)制可能會(huì)有所同，但是這一腦區(qū)信息的整合傳入和動(dòng)作電位的輸出的機(jī)制可能會(huì)與上述機(jī)制類(lèi)似之處[81。根據(jù)其組織學(xué)特征、功能以及傳出傳入神經(jīng)纖維走向的不同可以將伏隔核劃為兩部分:即中心的核區(qū)(Core)和外圍的殼區(qū)(Shell)，大量研究表明，核區(qū)與背紋狀體功能相似，主要參與對(duì)自主運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，參與執(zhí)行和學(xué)習(xí)操作性條件反行為，而殼區(qū)則與杏仁核功能相似，主要參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)和控制動(dòng)機(jī)情感過(guò)[9，‘。川。最近的研究表明，盡管功能存在差異，但是核區(qū)和殼區(qū)的神經(jīng)元通過(guò)軸之間的聯(lián)系發(fā)生交互作用，說(shuō)明這兩個(gè)區(qū)域在信息處理過(guò)程中是相互依賴的【”，

第二部分實(shí)驗(yàn)材平:{和方法記錄NMDAR激活對(duì)NAcsheHMSNS放電特性影啊時(shí)用含有GABA八受體抑市l(wèi)J劑PTx(100林M)的95%02一5%CO:飽和的l[;常ACSF溶液持續(xù)灌流。記錄嗎啡慢性戒斷對(duì)NACSlleflMSNs放電特性影響時(shí)，用含有GABA八受體、NMDA受體和AMPA受體的抑制劑PTX(100林M)、Ap一5(50林M)和CNQX(20林M)的95%02一5%COZ飽和的正常ACSF溶液持續(xù)灌流。

第一部分實(shí)驗(yàn)材料和方法度是電流幅值與膜電容的比值。在檢測(cè)突觸外NMDAR對(duì)K電流的影響時(shí)，首先要阻斷突觸內(nèi)的NMDAR，含有40林MMK一801的AcsF灌流，同心圓雙極刺激電極(FHC)置于記錄電極頭側(cè)，與記錄電極成約45度角，且距記錄電極200一300林m，刺激強(qiáng)度調(diào)到最大，0.IHZ的刺激頻率刺激NAc的谷氨酸能傳入纖維，持續(xù)至少20min以完全阻斷間的NMDAR電流，再用正常AcsF洗脫10min，突觸外的NMDAR通過(guò)灌流1的NMDAZOmin來(lái)激活，洗脫10min后采用上述方法進(jìn)行Ixt和人5的測(cè)量。

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本文編號(hào)：2762497