【摘要】：研究目的: 阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病;因隨著發(fā)病率的不斷攀升、發(fā)病持續(xù)時間長和高額的治療費(fèi)用AD嚴(yán)重困擾公共健康。AD具體發(fā)病機(jī)制尚不明確,但證據(jù)都證實(shí)淀粉樣蛋白纖維化是AD的一重要致病原因。抑制Aβ錯誤折疊和聚集和抑制Aβ神經(jīng)毒性為AD藥物的設(shè)計與開發(fā)提供了新靶點(diǎn)。與Aβ的聚集過程相關(guān)的研究是近年來針對Aβ的藥物研究中的重點(diǎn)。 木脂素是一類天然酚類化合物,是具有弱雌激素和抗雌激素特性的含酚的重要植物雌激素。水果、蔬菜和飲料中含有大量的木脂素。研究發(fā)現(xiàn)木脂素具有多種生物活性,包括抗氧化、抗腫瘤、抗微生物、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)多種苯并呋喃類化合物在抑制Aβ聚集和抑制Aβ神經(jīng)毒性表現(xiàn)出良好的生物活性。因此,本文設(shè)計合成一系列苯并呋喃新木質(zhì)素,并測定、比較它們對Aβ_(1-40)聚集和Aβ_(1-42)對SH SY5Y細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的影響。 研究方法: 以4-羥基苯甲醛和3-甲氧基-4-羥基苯甲醛為原料,制備其丙烯醚衍生物,后經(jīng)一系列反應(yīng)制備成季膦鹽,再與2-羥基苯甲醛、2-羥基-3-甲氧基苯甲醛以及2-羥基-4-甲氧基苯甲醛在DBU的催化下發(fā)成witting反應(yīng)形成一系列的鄰乙烯基苯酚,后在K_2CO_3和碘催化條件下鄰乙烯基苯酚發(fā)生氧化環(huán)化反應(yīng)成了一系列苯并呋喃衍生物(1) ~ (17)。 初步選取苯并呋喃新木脂素衍生物11、12、14和15,并測定化合物11、12、14和15對Aβ_(1-42)體外聚集影響和Aβ_(1-42)對SH-SY5Y細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的保護(hù)作用。測定化合物11、12、14和15在0.01 ~100μM的六個濃度梯度與50μM的Aβ_(1-42)在體外37℃孵育,運(yùn)用測定硫黃素T法不同濃度、不同時間的各樣品的熒光強(qiáng)度值。 從細(xì)胞水平測試化合物11、12、14和15保護(hù)Aβ1-42低聚物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性:運(yùn)用MTT法測定化合物11、12、14和15在0.01 ~100μM的七個濃度梯度與50μM的Aβ1-42低聚物誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞神經(jīng)毒性的抑制作用。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果: 1.合成了苯并呋喃新木質(zhì)素衍生物共17個,并經(jīng)過核磁共振氫譜、碳譜和質(zhì)譜來證實(shí)它們結(jié)構(gòu)正確。 2.硫磺素T熒光法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物11、12、14和15對Aβ1-42體外聚集呈現(xiàn)濃度依耐性和時間依耐性;化合物11、12、14和15與Aβ1-42共孵育3天時,化合物對Aβ_(1-42)體外聚集的IC_(50)分別為:18.2、15.2、18.3和21.7μM。 3. MTT法結(jié)果表明化合物11、12、14和15均可抑制Aβ_(1-42)低聚物誘導(dǎo)SH SY5Y細(xì)胞神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用,IC_(50)分別為:41.8、38.1、34.2和46.5μM。
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R749.16
【圖文】：

urry偶聯(lián)或Witting反應(yīng)a等[62-63]使用TiCl4-Zn 為催化劑還原偶合形成苯ing 反應(yīng)構(gòu)建苯并呋喃環(huán)。圖 2.4芳基鹵代苯酮等[66]以碘化銅催化2-鹵代芳香酮封閉生成苯并呋相中以碘化亞銅和四甲乙二胺耦合物催化鄰芳 C. Willis[68]和Fátima Churruca[69]等用鈀將鄰芳基

目標(biāo)化合物 2-(3-羥基-4-丙烯基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(6)以 4-羥基苯甲制備其丙烯醚衍生物，后經(jīng)硼氫化鈉還原、溴化和親核反應(yīng)制備成季膦 2-羥基-3-甲氧基苯甲醛在 DBU 的催化下發(fā)成 witting 反應(yīng)形成順、反-2氧基苯基乙烯基）-6-甲氧基苯酚，后在 K2CO3和碘催化條件下鄰乙烯生氧化環(huán)化反應(yīng)得 2-(4-丙烯氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(6)，最后在微 205℃的條件下發(fā)生 Claisen 重排得目標(biāo)化合物 18[64-89]。.2 合成線路根據(jù)逆合成路線分析，設(shè)計了合成化合物(1)～(17)合成線路（圖 2.7）CHOOHR1CHOOR1OR1OR1OHIIIIII IVPPOAB C

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 鄭姣;周宏灝;;黃酮類化合物對細(xì)胞色素P450 CYP1,2E1,3A4和19的影響[J];藥學(xué)學(xué)報;2007年01期

相關(guān)會議論文 前1條

1 龐冀燕;康強(qiáng);汪波;許遵樂;;2-(4-氯苯基)-5-烷基-7-甲氧基苯并[b]呋喃類化合物的合成[A];第三屆全國有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集（上冊）[C];2004年

本文編號：2756640