【摘要】： 目的：探索μ、δ和κ阿片受體基因(分別為OPRM1、OPRD1和OPRK1)與海洛因首吸感覺之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，同時探索三個阿片受體基因與線索誘發(fā)海洛因渴求的相關(guān)性。 方法：我們在上海征集了336個漢族海洛因依賴者，并把海洛因依賴人群根據(jù)自報告首吸感覺分為兩組，感覺舒服大于難受的為正組，感覺難受大于舒服的為負(fù)組。在每個基因上挑選標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)位點(tSNPs)，并對這些位點進(jìn)行基因分型。在兩個組之間進(jìn)行基因型頻率和等位基因頻率的分布差異比較。同時比較tSNP所組成的單倍型頻率在兩個組之間的分布差異。其中308名參加了線索誘發(fā)海洛因渴求實驗，這些個體暴露于海洛因相關(guān)環(huán)境線索，likert分級法評定暴露前后海洛因渴求程度�？疾烊齻�阿片受體基因與線索誘發(fā)海洛因渴求的相關(guān)性。用“連鎖不平衡”(LD)方法和“多因子降維法”(MDR)來檢測基因—基因交互作用。 結(jié)果：位于OPRM1基因上的三個tSNPs的等位基因頻率在正組和負(fù)組中顯著不同。它們分別是rs696522(比數(shù)比(odds ratio[OR])=3.06，p=0.0013)，rs1381376(OR=3.16，p=0.0008)，and rs3778151(OR=3.12，p=0.0004)，關(guān)聯(lián)關(guān)系在調(diào)整混雜因素和多重檢驗校正之后仍然存在。多因素(包括性別、首吸年齡、首吸原因)非條件logistc回歸分析結(jié)果顯示位點rs12404612(位于OPRD1)基因型CT與海洛因首吸感覺相關(guān)(p=0.03)。rs16918909(位于OPRK1)等位基因C與海洛因首吸感覺相關(guān)(p=0.048)。多重校正后，這兩位點與海洛因首吸感覺的關(guān)聯(lián)關(guān)系消失。μ阿片受體和κ受體、μ阿片受體與δ受體之間存在交互作用，對海洛因首吸感覺有影響(rs3778151與rs482387：0.000101；rs3778151與rs16918941：0.000321)。首吸海洛因正向組的個體消耗掉的海洛因比負(fù)向反應(yīng)的個體有顯著性增多。 非參數(shù)分析結(jié)果提示，μ、δ和κ阿片受體基因多態(tài)對線索誘發(fā)的海洛因渴求無影響。把海洛因渴求程度以中心值為分界線，分為高組和低組，進(jìn)行卡方分析和多因素非條件logistic回歸分析。rs1799971(位于OPRM1)的等位基因頻率在兩個組之間具有顯著性差異，p值等于0.014，在考慮了首吸原因，首吸年齡，性別和基線渴求等因素之后，logistic分析顯示rs1799971等位基因A與海洛因渴求程度相關(guān)(p=0.015)。OPRD1基因位點rs678849的基因型頻率在環(huán)境誘發(fā)渴求程度不同的兩個組之間存在顯著性差異(p=0.020)，多因素(包括性別、首吸年齡、首吸原因，基線渴求)非條件logistic回歸分析結(jié)果顯示，rs678849基因型TC與海洛因渴求程度相關(guān)(p=0.006)。上述兩位點與海洛因渴求程度的相關(guān)性在多重校正后消失。OPRK1與線索誘發(fā)海洛因渴求無關(guān)。位點rs508448和rs16918938之間存在強(qiáng)交互作用(p=0.000269)，這兩位點單點分析結(jié)果顯示對線索誘發(fā)海洛因渴求無影響。 結(jié)論：自報告首吸海洛因正向感覺與OPRM1相關(guān)，沒有發(fā)現(xiàn)很強(qiáng)的證據(jù)支持OPRD1、OPRK1與海洛因首吸感覺相關(guān)，發(fā)現(xiàn)μ阿片受體和κ受體、μ阿片受體與δ受體存在相互作用，對海洛因首吸感覺有影響。沒有發(fā)現(xiàn)很強(qiáng)的證據(jù)支持單個阿片受體基因與線索誘發(fā)海洛因渴求程度相關(guān)，OPRK1與OPRD1存在強(qiáng)烈的交互作用，影響線索誘發(fā)海洛因渴求程度。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R749.64
【圖文】：

宦畚摹對擻媚讜蔥員硇頭椒ǚ⑾趾Ｂ逡蛞覽迪喙鼗餉頡?海洛因是嗎啡經(jīng)乙酞氯和醋配處理，兩個經(jīng)基乙酞化生成的半合成的阿片類物質(zhì)，化學(xué)名稱是二乙酞嗎啡，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1.1所示。海洛因為白色粉末，也就是人們所說的“白粉”，微溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。海洛因進(jìn)入人體后，首先被水解為單乙酞嗎啡，然后再進(jìn)一步水解成嗎啡而起作用。因為海洛因的水溶性、脂溶性都比嗎啡大，故它在人體內(nèi)吸收更快，易透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生強(qiáng)烈的嗎啡樣反應(yīng)。由于其局部濃度高，其致欣快作用比嗎啡強(qiáng)得多，其鎮(zhèn)痛作用是同等數(shù)量嗎啡的2~3倍，故其正性強(qiáng)化作用比嗎啡要強(qiáng)的多

抑制腺昔酸環(huán)化酶(ade盯 lateeyelase，AC)及環(huán)腺昔酸 (eyelieadenosinemon叩hosPhate，cAMp)依賴性蛋白激酶活性，降低很多其他蛋白的磷酸化水平，從而影響許多神經(jīng)元的活動(圖1.2)。、、、\一、一~少望竺.._一_一/圖1.2阿片類藥物作用于藍(lán)斑核示意圖(引自Nestler的文章第213頁晚])阿片類藥物可通過激活中腦腹側(cè)被蓋區(qū) (ventraltegmentalarea，vTA)的Y一氨基丁酸(G~a一 ~obutyricacid，GABA)能神經(jīng)元突觸末梢的阿片受體而抑制GABA的釋放，進(jìn)而使VTA區(qū)的多巴胺(DA)神經(jīng)元脫抑制，隨后增加釋放DA遞質(zhì)到伏隔核(皿 cleusaccumbens，NAc)，或者激發(fā)NAc中非依賴DA的活動來激活腦獎賞通路。一方面，它們直接作用于NA。區(qū)

可以抑制VTA區(qū)的GABA能神經(jīng)元，而在正常生理條件下，GABA能神經(jīng)元主要抑制多巴胺能神經(jīng)元，因此當(dāng)GABA能神經(jīng)元被抑制后，多巴胺能神經(jīng)元活動將增強(qiáng)產(chǎn)生阿片類藥物效應(yīng)(圖1.3.)。圖1.3阿片類藥物影響多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)(引自Nestler的文章第1446頁[34])阿片類藥物與內(nèi)源性阿片受體結(jié)合產(chǎn)生即刻效應(yīng)。p、6和K型，同屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，尤其在轉(zhuǎn)膜和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域具有顯著的同源性。與目受體不同的，K阿片受體的激活不具有強(qiáng)化效應(yīng)，在人類和動物身上，它都起“厭惡”作用，K阿片受體激活降低NAc區(qū)多巴胺的釋放。因此，內(nèi)源性阿片膚對獎賞環(huán)路中不同阿片受體的激活程度，可以調(diào)節(jié)人們對自然強(qiáng)化物的反應(yīng)，從而影響一個人的狀態(tài)。3.單核昔酸多態(tài)性的研究和應(yīng)用人類基因組包含了海量的信息

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本文編號：2746794