【摘要】： 當(dāng)前比較流行的學(xué)說(shuō)認(rèn)為,β淀粉樣蛋白的積累是阿爾茨海默癥的病理特征和基本致病原因。根據(jù)在人群中的發(fā)病規(guī)律,阿爾茨海默癥可被分為散發(fā)型和家族型兩類;其中,絕大部分阿爾茨海默癥病例是由包括遺傳因子和環(huán)境條件在內(nèi)的多種因素綜合導(dǎo)致,屬于散發(fā)型。迄今為止,大量的工作主要集中于研究遺傳因素與阿爾茨海默癥發(fā)生的關(guān)系,并且已經(jīng)獲得大量可靠的、重要的證據(jù)。這些證據(jù)表明:遺傳變異能夠影響γ-分泌酶的活性和β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生,并與家族型阿爾茨海默癥的發(fā)生緊密相關(guān)。但是,環(huán)境因素或生理信號(hào)能否以及如何影響γ-分泌酶的活性和β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生至今還缺乏深入的研究。另一方面,G蛋白偶聯(lián)受體家族是細(xì)胞表面受體最大的家族之一,它能夠介導(dǎo)多種生理效應(yīng),參與生命機(jī)體對(duì)外界環(huán)境的響應(yīng);而且,隨著研究的進(jìn)一步擴(kuò)展和深入,G蛋白偶聯(lián)受體的新功能不斷地被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。 針對(duì)上述情況,本研究試圖分別在分子、細(xì)胞和動(dòng)物在體水平上探索G蛋白偶聯(lián)受體(在此以β2腎上腺素受體和δ阿片受體為代表)信號(hào)通路是否以及如何參與控制γ-分泌酶活性、β淀粉樣蛋白產(chǎn)生、以及淀粉樣斑形成等阿爾茨海默癥的相關(guān)過(guò)程。在細(xì)胞水平的工作表明:G蛋白偶聯(lián)受體的激活的確能夠增加β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生及分泌;這種增加是由γ-分泌酶活性的增強(qiáng)導(dǎo)致的。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),上述酶活性的增強(qiáng)實(shí)際上依賴于激動(dòng)劑誘導(dǎo)的受體內(nèi)吞過(guò)程。我們觀察到,一方面,由G蛋白偶聯(lián)受體激活所引起的γ-分泌酶活性增強(qiáng)和γ-分泌酶富集于晚期內(nèi)吞小泡在時(shí)程上非常一致,而另一方面,受體激活也能夠特異地、顯著地增強(qiáng)晚期內(nèi)吞小泡中γ-分泌酶活性及β淀粉樣蛋白產(chǎn)生。之后,進(jìn)一步在活體的阿爾茨海默癥轉(zhuǎn)基因小鼠上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:側(cè)腦室注射β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(異丙腎上腺素或克倫特羅)增加小鼠大腦皮層的淀粉斑數(shù)量。 綜上所述,本工作證明了,一方面,G蛋白偶聯(lián)受體能夠介導(dǎo)環(huán)境或生理信號(hào)以調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生,另一方面,大腦中的β淀粉樣蛋白水平可以通過(guò)改變生理信號(hào)而被改變。綜合考慮這些結(jié)果,我們可以初步得到以下結(jié)論,G蛋白偶聯(lián)受體的異常激活可能會(huì)促進(jìn)β淀粉樣蛋白在腦中的產(chǎn)生與積累。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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1 王敏;曹秉振;;小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦損傷中的作用[J];中國(guó)醫(yī)師雜志;2006年S1期

2 張曉玲;Alzheimer病與胰島素抵抗[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè));2003年03期

3 姚玉蕙;程琦;;胰島素及胰島素抵抗與阿爾茨海默病[J];國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志;2008年03期

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本文編號(hào)：2743247