【摘要】： 新近研究結(jié)果表明,胰島素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的神經(jīng)元存活和代謝的調(diào)節(jié)因子,具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用,在促進(jìn)神經(jīng)元蛋白質(zhì)合成、出芽生長(zhǎng)以及神經(jīng)突觸的形成,維持腦內(nèi)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、存活、分化等方面發(fā)揮重要作用。研究顯示中樞的胰島素一方面來自外周,即胰島合成的胰島素通過血腦屏障進(jìn)入中樞；另一方面來自神經(jīng)元自身合成,這些由神經(jīng)細(xì)胞合成的胰島素也參與神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的代謝和功能調(diào)節(jié)作用。胰島素受體密集地分布在海馬CA1區(qū)的錐體細(xì)胞軸突、下丘腦腎上腺素能神經(jīng)元末端及嗅球的樹—樹突觸小體的細(xì)胞膜表面,同時(shí)在其他與認(rèn)知密切相關(guān)的皮質(zhì)腦區(qū)表達(dá)豐富。胰島素通過與細(xì)胞膜上的胰島素受體(IR)相結(jié)合,通過胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程激發(fā)細(xì)胞內(nèi)特定的生理生化反應(yīng)。 阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種常見的以進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要的病理改變以大腦皮層和海馬等腦區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞外老年斑形成、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)突觸的丟失和神經(jīng)元大量死亡為特征。研究證實(shí),糖代謝紊亂和AD發(fā)病機(jī)制有密切的聯(lián)系,尤其在晚發(fā)性AD中,糖代謝紊亂可能是重要的始動(dòng)因子。多種證據(jù)顯示腦內(nèi)糖代謝障礙可以引起認(rèn)知功能受損,同時(shí)中樞的膽堿能系統(tǒng)功能下降,而后者與記憶功能關(guān)系密切,而且也是AD病理?yè)p傷的重要靶點(diǎn)。而認(rèn)知功能障礙為主的AD常伴有腦內(nèi)糖代謝障礙。此外AD發(fā)病的關(guān)鍵因素Aβ的產(chǎn)生及分泌與糖代謝障礙之間有非常密切的關(guān)聯(lián),并且可以相互促進(jìn)。由于糖代謝紊亂(糖尿病)與AD間有著非常密切的聯(lián)系,有可能存在同樣的發(fā)病因素和病理過程,因而有專家提出AD可能是一種大腦特異的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病或者稱“3型糖尿病”。 STZ是一種烷基化物,腹腔注射可通過破壞胰腺β細(xì)胞引起糖尿病,是公認(rèn)的制作糖尿病模型的工具藥,用來分析糖尿病的病理過程。然而在STZ誘導(dǎo)的糖尿病的模型中,觀察到神經(jīng)損傷及AD樣的病理變化如Aβ的形成,Tau蛋白的過度磷酸化以及認(rèn)知的障礙。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)腦室注射STZ可以導(dǎo)致正常大鼠出現(xiàn)AD樣的神經(jīng)退行性變化,如線粒體功能異常、神經(jīng)元死亡、學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知功能障礙等。其機(jī)制可能是消弱或破壞胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),破壞胰島素受體的自身磷酸化和內(nèi)在酪氨酸激酶活性,增加磷酸化酪氨酸磷酸酶的活性。導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路障礙,引起腦持久的葡萄糖代謝紊亂和正常的能量生成受阻,海馬乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低,引起氧化應(yīng)激反應(yīng),學(xué)習(xí)記憶能力下降以及認(rèn)知功能障礙。在整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)條件下包括腹腔注射及腦室注射STZ可以干擾胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),引起糖代謝紊亂,同時(shí)引起神經(jīng)損傷及形成AD樣的退行性病變,那么在離體培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞STZ是否可引起同樣的神經(jīng)損傷? 吡格列酮(Pioglitazone)屬于噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TZD)類胰島素增敏劑,主要通過結(jié)合和活化過氧化物酶體增殖物激活的受體γ(peroxisome proliferatorsactivated recep tors, PPARs)而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性。吡格列酮對(duì)側(cè)腦室注射STZ的大鼠的空間記憶力和海馬的突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元的受損有保護(hù)作用。而同樣屬于噻唑烷二酮類胰島素增敏劑的羅格列酮對(duì)散發(fā)性老年癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能有明顯的改善作用。De la Monte等研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑可能對(duì)AD有預(yù)防治療的作用。那么噻唑烷二酮類胰島素增敏劑吡格列酮是否對(duì)STZ誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)細(xì)胞損傷也有保護(hù)作用? HN是在AD患者大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的由24個(gè)氨基酸組成的線性多肽,能夠有效抑制多種FAD(Family Alzheimer's disease)基因突變和Aβ衍生物誘發(fā)的神經(jīng)毒作用,初始被認(rèn)為是AD特異性或AD相關(guān)毒性的神經(jīng)保護(hù)肽。HN可抑制APP, PS1, PS2突變誘發(fā)的神經(jīng)元死亡,拮抗Aβ完整肽鏈以及Aβ片斷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒作用,但其作用機(jī)制還不清楚。隨著科學(xué)研究的逐步深入以及我們實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn),HN可以拮抗NMDA所致的興奮毒,拮抗缺氧所致的皮層神經(jīng)元損傷,拮抗OA通過誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化所致的神經(jīng)毒。提示HN具有廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用,那么HN是否對(duì)STZ的神經(jīng)損傷有保護(hù)作用? 基于以上分析,本實(shí)驗(yàn)分三部分,第一部分是觀察STZ對(duì)培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用(包括乳酸脫氫酶,CCK-8和Calcein-AM染色)；第二部分是觀察吡格列酮對(duì)STZ誘導(dǎo)的培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用；第三部分是HN對(duì)STZ誘導(dǎo)的培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。 第一部分STZ對(duì)培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用 本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用離體原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞的方法,培養(yǎng)到第8天時(shí),加入不同濃度的STZ溶液(1μmol/L,10μmol/L,100μmol/L,1000μmol/L)和胰島素(15U／mL)。36小時(shí)后觀察細(xì)胞的活力以及活細(xì)胞數(shù)目(乳酸脫氫酶、CCK-8和Calcein-AM染色)。結(jié)果顯示：(1)細(xì)胞活力檢測(cè)(cck-8),加入STZ36小時(shí)后,胰島素組與空白對(duì)照組相比細(xì)胞活力無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比,STZ(1μmol/L)和STZ(10μmol/L)組細(xì)胞活力分別下降18.88%和27.74%(P＜0.05, n=4); STZ(100μmol/L)和STZ(1000μmol/L)細(xì)胞活力分別下降37.09%和40.88%(P0.01,n=4)；(2) Calcein-AM染色,胰島素組與空白對(duì)照組比較活細(xì)胞的數(shù)量沒有明顯變化,STZ(1μmol/L)和STZ(10μmol/L)處理后,活細(xì)胞的數(shù)量減少,伴有突觸數(shù)量的減少；STZ(100μmol/L)和STZ(1000μmol/L)處理后,活細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,而且突觸數(shù)目明顯減少,許多神經(jīng)細(xì)胞變成球性,沒有突觸；(3)乳酸脫氫酶(LDH)釋放的檢測(cè),胰島素組與空白對(duì)照組比較LDH的釋放沒有明顯變化,STZ(1μmol/L)的釋放量比對(duì)照組的釋放增加25.23%(P＜0.05, n=4),STZ(10μmol/L)、STZ(100μmol/L)和STZ(1000μmol/L)的釋放量比對(duì)照組的明顯增加,分別增加35.66%、46.87%、50.52%(P0.01,n=4)。 第二部分吡格列酮對(duì)STz誘導(dǎo)的培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用 在前期的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,選用STZ100μmol/L作為實(shí)驗(yàn)劑量,進(jìn)行后續(xù)的保護(hù)作用觀察包括毗格列酮和HN。此外,由于胰島素組和空白對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中我們將胰島素作為常規(guī)因素加入到培養(yǎng)液中。在吡格列酮作用的實(shí)驗(yàn)中觀察發(fā)現(xiàn)：(1)CCK-8的測(cè)定,在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)到第7天時(shí),加入不同濃度的吡格列酮和胰島素,24小時(shí)后加STZ(100μmol/L),36小時(shí)后觀察神經(jīng)細(xì)胞的活力變化。STZ組與對(duì)照組比較,細(xì)胞活力明顯下降,STZ組由對(duì)照組的100%降至63.93%(P0.01,n=4)；提前24小時(shí)加入吡格列酮(0.01μmol/L)細(xì)胞活力升高了12.83%(P0.01,n=4)；吡格列酮(0.1μmol/L)細(xì)胞活力升高了6.06%(P0.05,n=4)；吡格列酮(1μmol/L)不能抑制STZ引起的細(xì)胞活力下降(P0.05)。(2) Calcein-AM染色,STZ處理后,活細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,伴有突起數(shù)目明顯減少；提前加入吡格列酮(0.01μmol/L)明顯抑制STZ引起的活細(xì)胞數(shù)目減少,突起數(shù)目明顯增加；吡格列酮(0.1μmol/L)抑制STZ引起的活細(xì)胞數(shù)目減少,突起數(shù)目增加；吡格列酮(1μmol/L)不能抑制STZ引起的活細(xì)胞數(shù)目減少。(3)LDH釋放的檢測(cè),STZ組與對(duì)照組比較,LDH的含量明顯增加,釋放量增加42.31%(P0.01,n=4)；吡格列酮(0.01μmol/L)可以降低由STZ引起的細(xì)胞損傷,使LDH的釋放減少14.46%(P0.01,n=4)；吡格列酮(0.1μmol/L)可以降低STZ引起的細(xì)胞損傷,使LDH的釋放減少10.04%(P0.05,n=4)；吡格列酮(1μmol/L)不能抑制STZ引起的細(xì)胞損傷。 第三部分HN對(duì)STz誘導(dǎo)的培養(yǎng)皮層神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用 在前期的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,觀察HN對(duì)STZ誘導(dǎo)的培養(yǎng)的皮層神經(jīng)細(xì)胞損傷是否有保護(hù)作用,STZ繼續(xù)選用100μmol/L。結(jié)果顯示：(1)CCK-8的測(cè)定,在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)到第7天時(shí),加入不同濃度的HN (0.1μmol/L,1μmol/L,10μmol/L,100μmol/L)和胰島素,16小時(shí)后加入STZ(100μmol/L),36小時(shí)后觀察神經(jīng)細(xì)胞的活力變化。STZ組與對(duì)照組比較,細(xì)胞活力明顯下降,STZ組由對(duì)照組的100%降至45.56%(P0.01,n=4)；HN (0.1μmol/L)不能抑制STZ引起的細(xì)胞活力下降(P0.05)；HN (1μmol/L)可以拮抗由STZ引起的細(xì)胞損傷,細(xì)胞活力升高28.47%(P0.05,n=4)；HN (10μmol/L,100μmol/L)細(xì)胞活力升高48.47%、53.04%(P0.01,n=4)。(2) Calcein-AM染色,提前加入HN(0.1μmol/L)不能抑制STZ引起的活細(xì)胞數(shù)目減少；提前加入HN(1μmol/L)可以減少STZ引起的活細(xì)胞數(shù)目減少,同時(shí)突觸的數(shù)目有所增加,HN(10μmol/L,100μmol/L)明顯抑制STZ引起的活細(xì)胞數(shù)目減少,而且突觸的數(shù)目更加明顯。(3)LDH釋放的檢測(cè),STZ組與對(duì)照組比較,LDH的含量明顯增加,釋放量增加52.75%(P0.01,n=4)；HN(0.1μmol/L)不能抑制STZ引起的細(xì)胞損傷,使LDH的釋放減少9.36%(P0.05,n=4)；HN (1μmol/L)可以降低由STZ引起的細(xì)胞損傷,使LDH的釋放減少18.76%(P0.05,n=4)；HN (10μmol/L,100μmol/L)可以明顯降低由STZ引起的細(xì)胞損傷,使LDH的釋放減少21.05%和23.65%(P0.01,n=4) 結(jié)論： 1.STZ對(duì)離體培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞具有類似腦室注射同樣的神經(jīng)損傷作用。 2.吡格列酮可拮抗STZ誘導(dǎo)的培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。 3.HN可拮抗STZ誘導(dǎo)的培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R749.16
【圖文】：

Tz誘導(dǎo)皮層神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用(LDH釋放水平檢測(cè))培養(yǎng)細(xì)胞分別加入不同濃度卜U/mL)測(cè)定LDH作為細(xì)胞損傷的指標(biāo)。*P<0.05，**P<0.01討論島素是胰島p細(xì)胞分泌的一種以調(diào)節(jié)代謝為主，兼有多種生理功能膚類激主要由胰島產(chǎn)生即外周血漿中的胰島素透過血腦屏障進(jìn)入中樞，然而研究身也可以合成胰島素并參與代謝調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用[2，，l。此外研究顯示胰島素、海馬等與認(rèn)知功能密切相關(guān)的區(qū)域分布較密集，F(xiàn)olfi等利用正�；蜣D(zhuǎn)基離體狀態(tài)下分析了腦神經(jīng)組織和各種部位表達(dá)胰島素及其生長(zhǎng)因子的情大多數(shù)神經(jīng)元表達(dá)胰島素及其生長(zhǎng)因子水平不一致，其中嗅球、大腦和小與認(rèn)知關(guān)系密切的區(qū)域神經(jīng)元表達(dá)的能力較強(qiáng)[’9]。病理資料證實(shí)，在AD代謝率下降明顯，下降的程度與患者認(rèn)知能力損害程度呈正相關(guān)120]。而且

2.1CCK一8的測(cè)定在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)到第7天時(shí)，加入不同濃度的毗格列酮和胰島素，24小時(shí)后加入sTZ(1o0林mo比)，36小時(shí)后觀察神經(jīng)細(xì)胞的活力變化，如圖4所示，sTz組與對(duì)照組比較，細(xì)胞活力明顯下降，STZ組由對(duì)照組的100%降至63.93%(尸 <0.01，n=4);提前24小時(shí)加入毗格列酮(0.02林mo比)細(xì)胞活力升高12.53%(六0.01，n=4);毗格列酮(o一林mo比)細(xì)胞活力升高6.06%(尸<0.05，n=4);毗格列酮(1林 moFL)不能抑制sTZ引起的細(xì)胞活力下降 P>0.05。

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10 列歡;可減輕癥狀 提高HDL-C水平[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

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1 湯紹芳;吡格列酮對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的免疫保護(hù)作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

2 劉長(zhǎng)樂;吡格列酮對(duì)糖尿病兔心房重構(gòu)的影響和機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

3 裴劍浩;吡格列酮對(duì)NOD鼠糖尿病的預(yù)防作用與機(jī)理探討[D];中南大學(xué);2003年

4 吳佩文;GPR40與β細(xì)胞脂毒性的關(guān)系及吡格列酮干預(yù)作用研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

5 任冰穩(wěn);束縛應(yīng)激對(duì)大鼠代謝和多臟器PPARs表達(dá)的影響及吡格列酮的干預(yù)作用[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2010年

6 阮昱;氧化應(yīng)激及吡格列酮干預(yù)對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞SOCS-3表達(dá)的影響[D];浙江大學(xué);2012年

7 達(dá)娃次仁;吡格列酮抑制ApoE~（-/-）小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化[D];北京大學(xué);2008年

8 曹澤玲;靶向PPARγ抗心肌缺血再灌注損傷的作用特征[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

9 萬(wàn)政強(qiáng);PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮對(duì)β-catenin介導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、凋亡的影響及其機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2012年

10 沈中華;微創(chuàng)大鼠體外循環(huán)模型的建立及PPAR激動(dòng)劑對(duì)體外循環(huán)腎損傷的保護(hù)[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳文鈺;吡咯烷二硫代氨基甲酸酯及吡格列酮保護(hù)糖尿病大鼠腎臟機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

2 郭萃蓉;吡格列酮對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及IL-6含量的影響[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2010年

3 張?bào)?吡格列酮對(duì)2型糖尿病腎病患者骨橋蛋白和尿微量白蛋白的影響[D];南華大學(xué);2011年

4 馬國(guó)英;鏈脲佐菌素致原代培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元損傷作用以及吡格列酮和Humanin的保護(hù)作用觀察[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

5 章容;吡格列酮對(duì)2型糖尿病大鼠腎臟及NF-κB、MCP-1表達(dá)的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2010年

6 郭海平;吡格列酮對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胃和皮膚免疫損傷的抑制作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

7 季宏建;降糖藥格列齊特和復(fù)方吡格列酮二甲雙胍人體藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年

8 鄧永兵;PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

9 白娟;吡格列酮對(duì)AD大鼠模型學(xué)習(xí)記憶及GSK-3β、p-tau蛋白的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

10 方彥玲;吡格列酮對(duì)CXCL10介導(dǎo)的βTc6細(xì)胞凋亡及TLR4/NF-κB表達(dá)的干預(yù)作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2736788