【摘要】：抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落和快感缺失為主要特征的綜合征。近十幾年來,隨著社會的快速發(fā)展,競爭也日益激烈,各種生活、學(xué)習(xí)、工作的壓力越來越大,致使抑郁癥的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢。由于其高患病率、高自殺率、高負(fù)擔(dān)、易復(fù)發(fā)、易自殘的患病特點(diǎn),抑郁癥已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類身心健康的常見情感障礙性疾病。但抑郁癥的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,至今尚未完全闡明。 γ-氨基丁酸(y-aminobutyric acid,GABA)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),在腦中GABA幾乎對所有的神經(jīng)元都有抑制作用。近年來的研究表明,GABA能系統(tǒng)功能障礙是精神分裂及焦慮癥、雙相情感障礙(bipolar disorder)等疾病的重要特癥,在情感障礙類疾病的發(fā)生中起非常重要的作用。研究表明抑郁癥患者的腦脊液、血漿中GABA含量下降。慢性應(yīng)激(chronic mild stress, CMS)或強(qiáng)迫游泳(forced swimming)等抑郁模型動物腦中的GABA也顯著降低,給予GABA則可有效緩解抑郁樣行為表現(xiàn)。但也有研究表明,抑郁模型動物大腦海馬的GABA水平不變或升高。這可能和抑郁模型建造時應(yīng)激因子、應(yīng)激時間、應(yīng)激強(qiáng)度的差異有關(guān)。GABA受體有促離子型和促代謝型兩類：離子通道型受體包括GABA GABAC受體,GABAB受體為G-蛋白偶聯(lián)受體。其中GABAA、GABAB型受體廣泛存在于海馬組織,與抑郁的關(guān)系非常密切。GABAA型受體的研究較多,大量的臨床和臨床前研究顯示,GABAA受體功能障礙是抑郁和焦慮癥的特征。激活GABAA型受體有明顯的抗抑郁、抗焦慮的作用。GABAB型受體在抑郁發(fā)生中的作用目前說法不一。而最近的研究表明,GABAB受體拮抗劑是新型抗抑郁藥的潛在靶點(diǎn),而非GABAB受體激動劑。 谷氨酸(glutamic acid, Glu)是哺乳動物腦內(nèi)最重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì),對腦中幾乎所有的神經(jīng)元都具有興奮作用。海馬組織內(nèi)的神經(jīng)元,無論是傳入、傳出還是中間神經(jīng)元,幾乎都屬于Glu能神經(jīng)元,它對突觸可塑性、情緒行為、學(xué)習(xí)記憶等有非常重要的作用。早期的研究資料就顯示,抑郁癥病人的谷氨酸代謝水平與正常人不同,而抗抑郁藥治療則可緩解這種現(xiàn)象。動物模型研究也顯示,慢性應(yīng)激會使大鼠海馬內(nèi)Glu水平長期顯著高于正常值,高水平的Glu會過度激活NMDA受體而產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性作用,從而使神經(jīng)元損傷導(dǎo)致抑郁,NMDA受體拮抗劑及其類似藥物具有抗抑郁作用。 現(xiàn)在的研究越來越明確的顯示,大腦興奮系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)之間的平衡是避免病態(tài)發(fā)生的一個重要途徑。而以興奮作用為主的Glu和以抑制作用為主的GABA在腦的正常功能活動中起著十分重要的作用。適度應(yīng)激只所以不會引起精神情感障礙,其重要原因之一是當(dāng)應(yīng)激導(dǎo)致這種平衡被破壞時,通過Glu能突觸和GABA能突觸之間互相調(diào)節(jié)使興奮和抑制保持平衡。當(dāng)這一平衡不能維持時,就會導(dǎo)致神經(jīng)與精神性疾病。為了證明Glu及NMDA受體和GABA及GABAA和GABAB型受體在慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生中的作用,尤其是二者的平衡及其相互調(diào)節(jié)的受體機(jī)制,本實(shí)驗(yàn)通過建立慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(chronic unpredicped mild stress, CUMS)CUMS抑郁模型,海馬微量注射NMDA拮抗劑MK-801、GABAA型受體激動劑、GABAB型受體的激動劑和拮抗劑,應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)測量GABA和Glu的含量,通過糖水偏愛測試、體重測量、曠場實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)檢測動物的行為變化,探討在慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生中,GABA和Glu水平變化及其相關(guān)受體機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下： 1、慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激能引起大鼠抑郁樣行為表現(xiàn),海馬組織中Glu水平均顯著增高(P0.05),GABA含量極顯著性降低(P0.01)。 2、NMDA受體拮抗劑MK-801能緩解CUMS誘導(dǎo)的抑郁行為,使海馬GABA含量上調(diào),Glu下調(diào)。 3、GABAA受體激動劑Muscimol能抑制CUMS誘導(dǎo)的抑郁行為,使海馬中的Glu水平下調(diào),GABA上調(diào)。GABAB受體激動劑Balofen能引起抑郁樣行為的發(fā)生,且海馬Glu水平稍有減少,GABA顯著下調(diào)。GABAB受體拮抗劑CGP35348則能有效緩解CUMS誘導(dǎo)的抑郁行為,海馬中Glu含量下調(diào),GABA的含量有所增加。 分析以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,海馬中Glu和GABA的平衡失調(diào),Glu水平升高,GABA水平下降是慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生的原因之一。NMDA受體拮抗劑MK-801抗抑郁作用一是限制NMDA受體被過度激活而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷,同時通過突觸前調(diào)節(jié)Glu和GABA的釋放,使其達(dá)到平衡。GABAA受體激活起到抗抑郁作用,而GABAb受體激活則產(chǎn)生抑郁樣行為,其作用也是通過調(diào)節(jié)Glu和GABA水平與平衡實(shí)現(xiàn)的。
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R749.4
【圖文】：

劑衍生對照(A)、Glu/GABA標(biāo)品(B)、大鼠海馬組織樣品(C)的HPLehromatogramsofGlu，GABAstandardandtissue.(A:ChromatogromatogramofGABA/Glustandard:C:ChromatogramofhiPPoeamPussam預(yù)處理和衍生化腔注射麻醉，在冰面上斷頭，取海馬，稱重，加入9倍體積的手動勻漿后將勻漿液注入EP管中;一4oC離心30min(3000一個EP管中低溫保存;取海馬組織液400pL，加入400心lomin(12000r/min)，取上清液加入o.smol/LNaHCo0.5%(V瓜)DNFBZoopL，混勻，于恒溫水浴鍋中衍生55minLO性關(guān)系記oABA標(biāo)品儲備液用甲醇/水(l:1)稀釋成l、10、50、80、g/mL的對照液。衍生后10pL進(jìn)樣，用上述(l.2.5.3)色濃度(X)和峰面積(Y)進(jìn)行線性回歸。結(jié)果表明，Glu和GAB范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，Glu:Y=14856X+72213，相關(guān)系數(shù)

異(P>O.OS)。CUMS+MK一801組(n=8)在第7d體重增長幅度較大，與CUMs組有顯著性差異(P<0.05)，第14d和第Zld體重增長非常緩慢，且與CUMS組無顯著性差異(P>o.OS)。(見圖2)

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 姜英鳳;舒郁膠囊及柴胡提取物含藥血清對大鼠海馬神經(jīng)元GABA_BR_2介導(dǎo)的ERK通路和AC/cAMP/CREB通路的影響[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2012年

本文編號：2733462