【摘要】： 第一部分難治性精神分裂癥與COMT基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究 目的:①比較漢族人群難治性精神分裂癥和非難治性精神分裂癥患者兒茶酚—O—甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因多態(tài)性差異;②比較漢族人群有無陽性家族史精神分裂癥患者之間的COMT基因多態(tài)性差異;③比較漢族人群陽性精神分裂癥和陰性精神分裂癥患者之間的COMT基因多態(tài)性差異。 方法:采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)和限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)技術(shù),檢測(cè)105例非難治性精神分裂癥患者和121例難治性精神分裂癥患者、113例家族史陰性精神分裂癥患者與63例家族史陽性精神分裂癥患者、63例陰性癥狀為主分裂癥患者與115例陽性癥狀為主分裂癥患者COMT基因型,并分別比較難治性和非難治性精神分裂癥組、家族史陰性與家族史陽性精神分裂癥組、陰性癥狀為主與陽性癥狀為主精神分裂癥組之間的COMT基因多態(tài)性差異。 結(jié)果:①非難治性精神分裂癥組(61.0%)中COMT基因型G/G顯著性較難治性精神分裂癥組(44.6%)高(P＜0.05)。②家族史陽性精神分裂癥組和家族史陰性精神分裂癥組、陽性精神分裂癥和陰性精神分裂癥組之間的COMT基因頻率分布無顯著性差異。 結(jié)論:①COMT中G/G基因型與非難治性精神分裂癥關(guān)聯(lián),可能是非難治性精神分裂癥保護(hù)因子。②有無陽性家族史、陽性癥狀和陰性癥狀分裂癥與COMT基因多態(tài)性無關(guān)聯(lián)。 第二部分難治性精神分裂癥與5-HT2A基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究 目的:①比較漢族人群難治性精神分裂癥和非難治性精神分裂癥患者的5—羥色胺2A受體(serotonin 2A receptor,5-HT2A)基因多態(tài)性差異。②比較漢族人群有無陽性家族史精神分裂癥患者之間的5-HT2A基因多態(tài)性差異。③比較漢族人群陽性精神分裂癥和陰性精神分裂癥患者之間的5-HT2A基因多態(tài)性差異。 方法:采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)技術(shù),檢測(cè)92例難治性精神分裂癥患者和91例非難治性精神分裂癥患者、114例家族史陰性的精神分裂癥患者與63例家族史陽性的精神分裂癥患者、63例陰性癥狀為主的精神分裂癥患者與116例陽性癥狀為主的精神分裂癥患者5-HT2A基因型,并分別比較難治性和非難治性精神分裂癥組、家族史陰性與家族史陽性精神分裂癥組、陰性癥狀為主與陽性癥狀為主的精神分裂癥組之間的5-HT2A基因多態(tài)性差異。 結(jié)果:難治性和非難治性精神分裂癥組、家族史陽性和家族史陰性精神分裂癥組、陽性癥狀為主和陰性癥狀為主精神分裂癥組之間5-HT2A基因頻率分布無顯著性差異。 結(jié)論:本組樣本中精神分裂癥患者是否難治、有無陽性家族史、陽性癥狀為主抑或陰性癥狀為主等臨床特征,與5-HT2A基因多態(tài)性無關(guān)聯(lián)。 第三部分難治性精神分裂癥與ApoE基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究 目的:①比較漢族人群中精神分裂癥患者與正常對(duì)照人群的載脂蛋白酶E(Apolipoprotein E,ApoE)基因多態(tài)性差異。②比較漢族人群難治性精神分裂癥和非難治性精神分裂癥患者ApoE基因多態(tài)性差異。③比較漢族人群有無陽性家族史精神分裂癥患者之間的ApoE基因多態(tài)性差異。④比較漢族人群陽性精神分裂癥和陰性精神分裂癥患者之間的ApoE基因多態(tài)性差異。 方法:采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)技術(shù),檢測(cè)75例正常人、138例難治和97例非難治性精神分裂癥患者ApoE基因型,檢測(cè)110例家族史陰性與61例家族史陽性的精神分裂癥患者ApoE基因型,檢測(cè)86例陰性癥狀為主與149例陽性癥狀為主的精神分裂癥患者ApoE基因型,并分別比較精神分裂癥患者組和正常對(duì)照組、難治和非難治性精神分裂癥組、家族史陰性與家族史陽性精神分裂癥組、陰性癥狀為主與陽性癥狀為主的精神分裂癥組之間的ApoE基因多態(tài)性。 結(jié)果:①精神分裂癥組ApoE 3/4基因型和ε4等位基因頻率(39.6%,21.9%)明顯高于正常對(duì)照組(6.7%,303%),而其2/2基因型、3/3基因型和ε3等位基因(0.0%,48.5%,72.3%)明顯低于正常對(duì)照組(1.3%,78.7%,88.7%)。②難治性精神分裂癥組ApoE 3/4基因型和ε4等位基因頻率(46.4%,26.1%)顯著性高于非難治性精神分裂癥組(29.9%,16%),而其2/3基因型頻率(4.3%)明顯低于非難治性精神分裂癥組(13.4%)。③家族史陽性精神分裂癥組ApoE等位基因ε4((21.3%))頻率顯著性高于家族史陰性精神分裂癥組(10.9%),而其等位基因ε3及基因型3/3頻率(70.5%,49.5%)明顯低于家族史陰性精神分裂癥組(83.2%,70.0%)。④陽性精神分裂癥和陰性精神分裂癥組的ApoE基因頻率分布無顯著性差異。 結(jié)論:①ApoE 3/4基因型和ε4等位基因是精神分裂癥和難治性精神分裂癥危險(xiǎn)因子。②ApoE等位基因ε4是家族史陽性精神分裂癥的易感因子,而等位基因ε3及基因型3/3是家族史陰性精神分裂癥的保護(hù)因子。③精神分裂癥患者是表現(xiàn)為陽性癥狀還是陰性癥狀,可能與ApoE基因無關(guān)。 第四部分難治性精神分裂癥與CYP2D6基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究 目的:①比較漢族人群難治性精神分裂癥和非難治性精神分裂癥患者的細(xì)胞色素P4502D6酶(cytochrome P4502D6,CYP2D6)基因多態(tài)性差異。②比較漢族人群有無陽性家族史精神分裂癥患者之間的CYP2D6基因多態(tài)性差異。 方法:采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)技術(shù),檢測(cè)92例難治性精神分裂癥患者和92例非難治性精神分裂癥患者、123例家族史陰性的精神分裂癥組與61例家族史陽性的精神分裂癥組CYP2D6基因型,分別比較難治性和非難治性精神分裂癥組、家族史陰性與家族史陽性精神分裂癥組之間的CYP2D6基因多態(tài)性差異。 結(jié)果:①難治性精神分裂癥組CYP2D6基因型C/T頻率(14.13%,26.09%;OR=0.47,P=0.043)和等位基因C(34.78%,51.63%;OR=0.50,P=0.002)顯著性低于非難治性精神分裂癥組,而其基因型T/T(44.57%,29.34%;OR=1.94,P=0.032)和等位基因T(65.22%,48.31%:OR=2.00,P=0.002)則顯著性高于非難治性精神分裂癥組。②家族史陽性精神分裂癥組和家族史陰性精神分裂癥組之間CYP2D6基因頻率分布無顯著性差異。 結(jié)論:①本組樣本中CYP2D6C188T基因多態(tài)性與難治性精神分裂癥關(guān)聯(lián),本組中國(guó)漢族人中22號(hào)染色體長(zhǎng)臂(22q13.1)可能存在難治性精神分裂癥的易感性基因。②精神分裂癥患者家族史是否陽性與CYP2D6C基因多態(tài)性無關(guān)聯(lián)。 第五部分難治性精神分裂癥影響因素的綜合分析 目的:探討影響精神分裂癥難治性的關(guān)鍵因素。 方法:對(duì)難治性分裂癥和非難治性分裂癥患者,對(duì)COMT、5-HT2A、CYP2D6、COMT*5-HT2A、COMT*CYP2D6、5-HT2A*CYP2D6、COMT*5-HT2A*CYP2D6基因、家族史、陰性/陽性癥狀9個(gè)指標(biāo)進(jìn)行定量評(píng)估,并作Logistic回歸分析及卡方檢驗(yàn)。 結(jié)果:①ApoE基因型3/4和等位基因4、CYP2D6基因型T/T和等位基因T與難治性精神分裂癥關(guān)聯(lián),可能是難治性精神分裂癥易感性基因;而難治性精神分裂癥組COMT基因型G/G、ApoE基因型2/3、CYP2D6基因型C/T和等位基因C頻率顯著性低于非難治性精神分裂癥組,可能是非難治性精神分裂癥保護(hù)性基因。5-HT2A基因型及等位基因作為一個(gè)獨(dú)立變量,與精神分裂癥的難治性無關(guān)。②精神分裂癥患者陽性家族史與COMT、5-HT2A、CYP2D6C基因多態(tài)性無關(guān)聯(lián),陽性家族史與難治性分裂癥無顯著性相關(guān)。但ApoE等位基因4是陽性家族史精神分裂癥的易感因子,而等位基因3及基因型3/3是陰性家族史分裂癥的保護(hù)因子。③陰性癥狀與難治性精神分裂癥顯著性相關(guān),但COMT、5-HT2A、ApoE基因多態(tài)性在陽性癥狀為主精神分裂癥和陰性癥狀為主的精神分裂癥中可能不起重要作用。④多因素綜合分析發(fā)現(xiàn),陰性/陽性癥狀、COMT*5-HT2A、COMT和CYP2D6基因是影響精神分裂癥難治性的四個(gè)主要因素。其中,陰性/陽性癥狀是首要影響因素,而COMT*5-HT2A、COMT和CYP2D6基因多態(tài)性可作為精神分裂癥難治性的三項(xiàng)主要預(yù)測(cè)因素,且COMT和5-HT2A基因具有交互作用。 結(jié)論:影響精神分裂癥療效的關(guān)鍵因素依次為陰性/陽性癥狀、COMT*5-HT2A、COMT和CYP2D6基因。
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R749.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2726574