發(fā)布時間：2020-06-21 17:48

【摘要】： 毒品濫用是威脅人類生存的重大社會問題。嗎啡是我國廣泛濫用的毒品之一，對其作用機(jī)制的研究有助于更好的預(yù)防和治療成癮性疾病。前額葉皮層作為大腦的高級中樞在藥物依賴及成癮過程中發(fā)揮重要作用，但相關(guān)機(jī)制研究仍然十分有限。本論文從行為學(xué)，神經(jīng)化學(xué)，分子生物學(xué)等多個水平研究了前額葉皮層的兩個亞區(qū)—內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層在嗎啡成癮中的作用并對其機(jī)制進(jìn)行了初步探討。 論文首先采用了條件性位置偏愛和行為敏化模型結(jié)合腦內(nèi)興奮毒性損毀技術(shù)，考察了內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層在嗎啡引起的精神依賴中的作用。結(jié)果表明，內(nèi)側(cè)前額葉皮層損毀破壞了嗎啡引起的小鼠條件性位置偏愛的形成，但對嗎啡引燃的位置偏愛的重現(xiàn)無明顯影響；而眶額皮層損毀不僅破壞了嗎啡引起的小鼠條件性位置偏愛的形成，還能阻斷嗎啡引燃的位置偏愛的重現(xiàn)。 在行為敏化實驗中，嗎啡(2.5，5，10 mg/kg)劑量依賴性的引起小鼠自主活動的增加和行為敏化的形成。停止給藥后小鼠的行為敏化逐漸消退，并在再次給予嗎啡后重新表達(dá)。內(nèi)側(cè)前額葉皮層損毀能抑制急性嗎啡引起的小鼠自主活動增加，阻斷嗎啡多次給藥形成的小鼠行為敏化，但對行為敏化的表達(dá)無影響；而眶額皮層損毀不僅能抑制急性嗎啡引起的小鼠自主活動增加，破壞嗎啡多次給藥形成的小鼠行為敏化，還能阻斷嗎啡行為敏化的表達(dá)。以上結(jié)果表明，內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層參與了嗎啡的急性中樞作用，并在一定程度上影響嗎啡的獎賞和復(fù)吸，但內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層的作用存在一定差異。 論文進(jìn)一步采用免疫組織化學(xué)方法檢測了嗎啡急性給藥，嗎啡成癮及成癮后納絡(luò)酮催促戒斷引起的內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層c-Fos蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，嗎啡單次給藥能夠劑量依賴性的引起大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層Fos蛋白表達(dá)的增加，這種表達(dá)的增加在0.5—1小時最為明顯，2小時后開始消退。嗎啡成癮后再次給藥同樣能夠引起前額葉皮層和眶額皮層Fos蛋白表達(dá)的增加，應(yīng)用納絡(luò)酮催促戒斷后Fos蛋白的表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)。 大量研究支持藥物成癮與學(xué)習(xí)記憶過程密切相關(guān)，本文考察了內(nèi)側(cè)前額葉皮層和側(cè)眶額皮層損毀對學(xué)習(xí)記憶功能的影響以探討其參與嗎啡作用的內(nèi)在機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層損毀破壞了小鼠的短時工作記憶，而眶額皮層損毀對小鼠的工作記憶功能無明顯影響。 谷氨酸作為興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)廣泛存在，除了中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)，谷氨酸能系統(tǒng)在藥物成癮中也起到重要作用，此系統(tǒng)主要起源于前額葉皮層。本文采用腦內(nèi)微透析結(jié)合高效液相技術(shù)研究了嗎啡對內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層細(xì)胞外谷氨酸含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嗎啡單次給藥能夠顯著降低大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層細(xì)胞外谷氨酸含量，在給藥后80—120分鐘之內(nèi)一過性的升高大鼠眶額皮層細(xì)胞外的谷氨酸含量；嗎啡依賴大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層細(xì)胞外谷氨酸的基礎(chǔ)含量顯著降低，阿片受體阻斷劑—納絡(luò)酮可翻轉(zhuǎn)這一作用。提示，內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額皮層參與嗎啡的中樞作用，并可能與此部位的谷氨酸系統(tǒng)相關(guān)。 為了尋求和研制有效的中藥戒毒新藥，本文結(jié)合本研究室前期的研究結(jié)果，采用行為學(xué)及腦內(nèi)微透析技術(shù)，進(jìn)一步研究了擬人參皂苷F11(PF11)抗嗎啡成癮的作用機(jī)制。結(jié)果表明，單獨應(yīng)用PF11對小鼠的自主活動無顯著影響，但能拮抗單次嗎啡引起的小鼠自主活動增加和多次嗎啡給藥引起的小鼠行為敏化。單獨應(yīng)用PF11不能引起小鼠前額葉皮層細(xì)胞外谷氨酸水平的顯著變化，但可拮抗嗎啡急性給藥引起的小鼠前額葉皮層細(xì)胞外谷氨酸含量的降低及嗎啡依賴小鼠前額葉皮層細(xì)胞外谷氨酸基礎(chǔ)水平的降低。 綜上所述，前額葉皮層的兩個主要亞區(qū)—內(nèi)側(cè)前額葉皮層和側(cè)眶額皮層不同程度參與嗎啡的急性作用，嗎啡成癮和戒斷，這一作用可能與此部位的谷氨酸系統(tǒng)密切相關(guān)。擬人參皂苷F11能夠拮抗嗎啡引起的行為敏化和前額葉皮層細(xì)胞外谷氨酸含量的降低，提示其具有抗嗎啡成癮及依賴的作用。
【學(xué)位授予單位】：沈陽藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R749.61

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 李海軍;林下參化學(xué)成分及SD大鼠皮下注射Rh2藥理和藥動學(xué)的研究[D];吉林大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 王晨晨;擬人參皂苷F_(11)的結(jié)構(gòu)修飾研究[D];吉林大學(xué);2011年

2 田旭;奧克梯隆型人參皂苷及其相關(guān)物質(zhì)的研究[D];吉林大學(xué);2012年

本文編號：2724422