【摘要】：藥物依賴是一種慢性、復(fù)發(fā)性腦疾病，主要特點(diǎn)是成癮者往往存在對依賴藥物的強(qiáng)烈渴求，導(dǎo)致他們不顧后果地繼續(xù)覓藥和用藥行為。持續(xù)的用藥行為導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生適應(yīng)性的變化，進(jìn)而引起耐受、身體依賴、敏感、渴望和復(fù)吸。藥物濫用和依賴已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康、社會穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的全球性問題。阿片類物質(zhì)是全球尤其是亞洲最常見的違法濫用藥物之一，在我國濫用的阿片類物質(zhì)主要是海洛因和嗎啡。阿片類依賴的病原是外源性阿片類化合物，靶部位是阿片受體。阿片受體在病原的作用下發(fā)生的一系列受體后效應(yīng)涉及機(jī)體很多系統(tǒng)的功能紊亂。 目前治療阿片類藥物成癮的方法主要有以阿片受體激動劑進(jìn)行劑量遞減的替代治療和對癥治療。然而，替代治療的實(shí)質(zhì)是以另一種阿片類似物進(jìn)行替代以緩解成癮者的戒斷癥狀，不能解決替代藥物潛在的成癮性，勢必造成新的藥癮，因此不是真正意義上的治療。對癥治療方法是應(yīng)用非阿片類激動劑如抗焦慮藥、抗抑郁藥、弛緩藥等進(jìn)行針對戒斷癥狀的治療，這些藥物又都有長期的副作用。因此，尋找安全有效、能迅速脫毒到完全康復(fù)的藥物已成當(dāng)務(wù)之急。 褪黑素(Melatonin，MT)是一種主要由松果體(pineal gland，PG)細(xì)胞分泌的重要激素。在體內(nèi)MT不但調(diào)節(jié)時(shí)間和季節(jié)節(jié)律，而且還具有催眠、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗應(yīng)激、抗衰老、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。MT能抑制嗎啡的精神和軀體依賴，而本身無依賴性。MT抑制嗎啡軀體和精神依賴的作用機(jī)制尚不完全清楚。因此本實(shí)驗(yàn)以劑量遞增法建立嗎啡依賴模型，經(jīng)納洛酮催促戒斷建立嗎啡戒斷大鼠模型，系統(tǒng)研究MT對納絡(luò)酮誘導(dǎo)的嗎啡依賴大鼠相關(guān)腦區(qū)cAMP、 cGMP、CREB、CaMKⅡ等信息分子和mAChR基因表達(dá)的影響，以探討MT抑制嗎啡戒斷癥狀的分子機(jī)制。 方法及結(jié)果 1 MT對嗎啡依賴大鼠軀體和精神依賴的抑制作用 (1) MT對嗎啡依賴大鼠納絡(luò)酮催促戒斷綜合征的抑制作用 WP=5 Wistar大鼠70只，雌雄各半，體重180g～230g，隨機(jī)分為生理鹽水對照組(NS組)、嗎啡依賴組(MOR組)、納洛酮催促戒斷組(NAL組)、MT25、50及100mg·kg-1治療組(MT25、MT50和MT100組)和MT25mg·kg-1與嗎啡復(fù)合組(mMT25組)，每組10只。應(yīng)用劑量遞增法皮下注射鹽酸嗎啡(10～50mg·kg-1，每日2次)和納絡(luò)酮(5mg·kg-1, ip)催促戒斷建立嗎啡軀體依賴模型，在納絡(luò)酮催促戒斷前30min用不同劑量的MT進(jìn)行治療。觀察各組催促戒斷癥狀及體重減輕情況。數(shù)據(jù)用 ±s表示，用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組均數(shù)的比較行單因素方差分析(ANOVA)，用最小顯著差異法(least significant difference, LSD)作兩兩比較，P0.05為有顯著性差異。結(jié)果顯示：(1) 劑量遞增法慢性嗎啡處理5天后ip NAL催促戒斷可明顯地誘發(fā)濕狗樣顫抖、眼瞼下垂、腹瀉和齒顫等催促戒斷癥狀。NAL組大鼠的戒斷分值及體重下降明顯高于MOR組(P0.01)，結(jié)果表明嗎啡依賴和催促戒斷模型建立成功。(2) 納絡(luò)酮催促戒斷前ip MT 25 mg·kg-1～100 mg·kg-1能明顯緩解嗎啡依賴大鼠的催促戒斷癥狀，其戒斷癥狀分值和戒斷反應(yīng)前后的體重下降明顯低于MOR組(P0.05, P0.01), 且呈劑量依賴性。mMT25組對戒斷癥狀的抑制作用小于MT25組(P0.05)。 (2) MT對嗎啡誘導(dǎo)的條件性位置偏愛的抑制作用 采用嗎啡條件性位置偏愛(conditioned place preference，CPP)裝置研究MT對大鼠嗎啡精神依賴的抑制作用。Wistar雄性大鼠50只，體重180g～230g，隨機(jī)分為生理鹽水對照組(NS組)、嗎啡依賴組(MOR組)、MT25、50和100mg·kg-1治療組(MT25、MT50和MT100組)，每組10只。實(shí)驗(yàn)采用大鼠非偏愛的白盒作為伴藥盒，應(yīng)用劑量遞增法皮下注射鹽酸嗎啡誘導(dǎo)嗎啡CPP模型。MOR組和MT治療組交替皮下注射鹽酸嗎啡(10~70mg·kg-1，連續(xù)7d, 8:00)或生理鹽水(16:00)每日各一次。注射后交替放入伴藥盒或非伴拌藥盒40min。生理鹽水組sc等體積的NS隔次將大鼠放入伴藥盒或非伴拌藥盒內(nèi)40min。第8天進(jìn)行CPP測試。CPP測試前30min MT組分別腹腔注射MT25、50和100mg·kg-1，MOR注射生理鹽水。數(shù)據(jù)用 ±s表示，用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組均數(shù)的比較行單因素方差分析(ANOVA)，用最小顯著差異法(LSD)作兩兩比較，P0.05為有顯著性差異。結(jié)果顯示：(1) 正如我們所料，在預(yù)實(shí)驗(yàn)階段大鼠對黑盒和白盒的偏愛明顯不同，大鼠在黑盒和白盒的平均停留時(shí)間分別為587±72s和313±72s WP=6 (P0.01)，表明大鼠在我們實(shí)驗(yàn)條件下對黑盒有天然嗜好和偏愛，所以在訓(xùn)練階段以大鼠非天然偏愛的白盒為伴藥盒。(2) 嗎啡訓(xùn)練后，MOR組大鼠在拌藥盒的停留比NS組明顯增加(646±119s vs 426±43s, P0.01)。表明大鼠經(jīng)過7天的嗎啡訓(xùn)練對伴藥盒產(chǎn)生明顯的偏愛，嗎啡誘導(dǎo)的大鼠CPP模型成功建立。在CPP試驗(yàn)前用MT進(jìn)行治療后，MT25、MT50和MT100組大鼠在伴藥箱的停留時(shí)間分別是524±88s、462±102s和422±115s，與MOR組比較有顯著差異(P0.05，P0.01)。 (3) MT對嗎啡依賴大鼠復(fù)吸行為的影響 前面的研究已經(jīng)證實(shí)MT能抑制嗎啡依賴的戒斷癥狀和嗎啡誘導(dǎo)的CPP的表達(dá)，但MT能否緩解嗎啡依賴大鼠的復(fù)吸行為尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)采用嗎啡CPP重建模型，研究MT對嗎啡依賴大鼠復(fù)吸行為的影響。50只Wistar?
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R749.6

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 黃矛,周麗華,李萬亥,栗志遠(yuǎn),張曉冬,傅秋生;褪黑素減弱小鼠對嗎啡的精神和身體依賴性[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);1999年10期

2 S.F.Pang;褪黑素及其受體的研究現(xiàn)狀和展望[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2001年01期

3 鄒俊杰,趙瑛,劉志民,彭樹勛;應(yīng)激大鼠褪黑素受體改變及意義[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2001年11期

4 徐海偉,黎海蒂,范曉棠,吳旋,曹娟,唐軍;褪黑素在疊氮鈉所致的海馬錐體細(xì)胞鈣超載中的神經(jīng)保護(hù)作用[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2003年03期

5 廖澤云;褪黑激素抑制大鼠嗎啡戒斷反應(yīng)的作用機(jī)理[J];湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2003年01期

6 谷建平,叢斌,朱桂云,畢海濤,谷振勇,馬春玲,楊明;褪黑素對嗎啡依賴大鼠復(fù)吸行為的影響[J];中國法醫(yī)學(xué)雜志;2004年02期

7 張萱,龔守良,張銘,劉樹錚;褪黑素對電離輻射所致C_(57)BL/6J小鼠免疫功能損傷的防護(hù)作用[J];輻射研究與輻射工藝學(xué)報(bào);2003年03期

8 李國海,黃明生;CREB與阿片類藥物依賴[J];國外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊;2001年01期

9 徐貴麗,劉澤源,蘇國麗,趙晶;褪黑素對海洛因依賴大鼠NO及SOD水平的影響[J];華西藥學(xué)雜志;1999年Z1期

10 曹方;褪黑素與衰老[J];神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生;2001年02期

本文編號：2724407